专题4癌基因抑癌基因—培训课件.pptVIP

* * * * * * * * * * * * Prophase metaphase anaphase telophase cytokinesis * 3、p53的功能 p53是细胞内重要的转录因子，它能识别相关基因的启动子，从而调节p21、GADD45、BAX等基因的转录表达来实现其功能，缺乏这种调节就会导致细胞无限制生长。当射线或其它因素引起DNA损伤时，p53蛋白就 被激活，执行如下功能： 调节细胞周期、促进DNA损伤修复：如果细胞处于G1期，p53蛋白通过p21蛋白抑制cdk活性，封闭细胞周期关卡,使细胞生长停止，并激活GADD45,加速DNA修复。 诱导细胞凋亡：如果细胞已经处于S期，p53蛋白促进相关细胞凋亡蛋白基因（bax等）表达，启动细胞凋亡。 在复制和转录水平上抑制细胞增殖 P53可被一些癌基因产物结合而失活 p53突变具有显性失活的效应。 P53 蛋白作用示意图 GADD45 P21 CDK2,4,6 BAX等 生长停止 DNA修复 细胞凋亡 突变 p53 + 活化的Ha-ras 野生型p53 + 活化的Ha-ras 突变+野生型p53 +活化的Ha-ras 正常 异常 正常 P53蛋白——基因卫士 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞自杀 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 4、P53基因突变与肿瘤 50%以上的人类肿瘤与P53基因的缺失和突变有关. P53基因的点突变最为频发.等位基因缺失. 1979年发现,53kD的磷酸化蛋白, 细胞核内。 P53基因（17p13.1）突变位点主要集中于5~8外显子（进化保守区II-V）。突变谱与各组织癌的类型、环境因素等有关。肝癌249（Arg）密码子突变为主，肺癌157位颠换突变为主。 （二）Rb基因—“控制细胞周期的重要基因” 名称：视网膜母细胞瘤中发现，所以称Rb基因 基因结构：200kb，27外显子，2.7kb mRNA，编码928残基的蛋白 （P105-Rb） P105-Rb有4个蛋白质结构域，中间A和B结构域形成A/B袋，可特异与DNA肿瘤病毒的转化蛋白及转录因子结合，导致P105-Rb的功能丧失。 P105-Rb是袋蛋白的典型代表。 retinoblastoma P105-Rb功能：参与调节E2F等多种转录因子来控制细胞周期，影响细胞增殖和分化 P105-Rb活性调节：高磷酸化无活性型和低磷酸化活性型，有CYC-CDK来调节；被多种病毒蛋白可抑制P105-Rb 细胞分裂周期图 pRb蛋白作用示意图 myc,myb,cdc2 DNA聚合酶 胸苷激酶 , 二氢叶酸还原酶, pRb CYCA CDK2 视网膜母细胞瘤基因（Rb）的作用机制 G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA P Rb蛋白 .(三）P16基因: 多种肿瘤抑制基因.编码细胞周期依赖性激酶Cdk4的抑制蛋白. P16基因异常主要以基因缺失为主. P16基因异常的肿瘤包括了人类肿瘤的大部分类型,也包括散发性和具遗传倾向性的肿瘤. 生长因子(growth factor) 通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。 作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine) 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 – 受体复合物，活化相关基因 二、生长因子作用机制 目 录 在某些生理或病理条件下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。 诱导因素：野生型p53基因 抑制因素：突变型p53基因 神经生长因子(NGF) 三、生长因子与疾病 （一）细胞凋亡 细胞凋亡 (apoptosis) 1. 原发性高血压 myc、fos的激活促平滑肌细胞增生 p53低表达或突变 2. 动脉粥样硬化 PDGF过量产生 3. 心肌肥厚 ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGF （二）心血管疾病 三、肿瘤发生是多因素、多基因和多阶段相互协调作用的癌变过程 多种遗传缺陷：点突变、易位、基因重排、移码突变、缺失突变和插入突变等 癌基因产物之间协同：核内癌基因产物与胞浆癌基因产物发生协调作用，如Myc与Ras。 癌基因与抑癌基因以及其它相关基因之间的协调 正常上皮 过渡增生上皮 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 腺瘤 转移癌 FAP、MC