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利用动物测定吸收和生物利用度;本章将综述体内吸收和生物利用度研究中所采取的一些重要方法以及在新药研发过程中如何应用由这些方法所获得的信息。;6.1 新药发现中的ADME/PK; 因为ADME/PK已经渗入了药物的研发过程，我们就有必要重新考虑学习研究的目的。如果这项技术真的能降低研发失败率，这就有必要预测在人体中做药动学的研究可能结果。这个方法可以预报给药的剂量和给药的频率。1999年的十大药物显示它们的给药剂量都是一天一次。 很明显，如果一种药物想要成为最好，并能在以后不断推出 的新药中继续保持这种地位，这可能就要求这种药物的给药量是每天一次。;1999年的十大畅销药物;6.2 关于吸收和生物利用度;然而，静脉给药也是非常重要的一种给药方法，因为它能准确的测定清除率和分布容积，这两个参数是决定药物半衰期的主要参数。 清除率可以改变药物在人体内的新陈代谢的速率，而改变给药的量可以通过多次给药。 因此，药剂师有必要知道这两个参在人体内是如何变化的，这样他们就可以选用最优的给药方式。 ;药物在肝门静脉中被运送到药物代谢的最主要的地方——肝脏。 在肝脏中，药物往往有三个去路：参与新陈代谢，通过胆汁排泄或者返回血液中进入机体其他部位作用 其他的组织也可能是药物代谢的地点，特别是肾，是药物排泄的主要地方。;吸收和生物利用度的概念？;吸收含义的理解常常会与生物利用度混淆。在这一章节中，药物的吸收是指将药物从给药部位的溶液中运输到静脉血液中的过程。 对于口服吸收来说就是到运输到肝门静脉的过程。 生物利用度是某种给药方式下获得的AUC值与以相同剂量直接给药进入人体循环所获得的AUC之比。 因此生物利用度和吸收是不同的两个概念，口服生物利用度亦包括该化合物首次经过肝脏发生的代谢和胆汁排泄过程的作用。简而言之，吸收是药物传递的一个过程，而生物利用度则代表吸收量的大小，是一个具体的比值。;6.3 动物种类的选择;;大老鼠被用作药动学最初的研究对象是因为他们还被广泛用于药理学和毒理学的研究。 然而，现在已经有大量的数据信息显示同种药物在老鼠和人体内药物动力学有着一定的相关性，因此，老鼠的数据可以预测人体内药动学过程。随着老鼠用于药动学的研究的重要性可能会越来越重要，老鼠作为药动学研究对象的比例也可能会逐渐增加。 老鼠用于实验的出现也为药动学家提出了一项新的挑战，因为老鼠只能提供很少量的可供测量的血液，并且很难用于药物分析。 然而，现在已经有公开的方法来反复从老鼠身上获得血样模型，这就意味着，一种适当的统计学上的实验设计可以被利用，这样用于实验的动物数量就可以有个限度。 同样的方法可以用于大型的动物，特别是那些需要大量血样以供药代学分析而又不能在单个动物身上测定的实验;小鼠重复取血方法;6.4 方法;6.4.1 放射性标记;人们对药动学的专家用氘来做实验总是存在偏见。 这是因为这些标记物经常会使化合物的结构变成3H2O氘化水在人体内有一个非常长的半衰期，大概为六到九 天，这比一般化合物或代谢物都长。 不论在何种实验中，3H2O都是一种不想要的副产物。 然而，我们经常发现那些有特殊标记的化合物经常丢失少量的放射性物质，例如3H2O，大部分都能通过冷冻干燥很轻易的除去。 因此，就很容易获得用药剂量的大小。 我们发现3H标记的化合物??经从很大程度上帮助了我们对化合物的认知，以及它的化学序列，也能给出药物代谢的主要路径以及吸收的范围。 这就让体外实验数据变得更具可靠性。;6.4.2.1 静位方法;6.4.2.2 灌流法;6.4.3 体内方法;另一种改进方法可以避免必须寻找合适的粪样提取和色谱分析方法的过程。就是在两个单独试验中分别静注和口服给予放射性标记的化合物。由定义可知，静脉注射给药的所有剂量嗾使生无可利用的，通过比较两种不同的给药途径下尿中排泄的剂量就可以估算出吸收的量了。;6.5.1 同时多重给药方法;尽管现在已经有报告称这种方法最多可以同时测定二十二种不同的化合物，但是通常都是将数量限制在三种到六种。 这种方法有很大的好处，相对于相同的血液样本，实验动物只需给药一次就可以测定，这就比每次测一个化合物就须给药一次方便多了。 然而，给药的剂量必须有一定限制，以便减少实验动物的压力和可能的药物之间的相互作用。 ;6.5.2 半-同时给药;关于这种方法的最初的提案，最早是被门特卡洛提出的，并且已经通过临床前期和临床的研究给证实了。 这种实验方法是很稳定和精准的，并且不是高度依赖于数据的模型。 这种方法在两种情况下对吸收和生物利用度的评估较差：1.当化合物为非线性药代动力学特征的，这种情况常常在血浆蛋白结合为非线性特征的或者当化合物为心血管活性，能够以浓度依赖方式改变血流时发生。 2.当吸收速率非常低，而由此导致