胰岛素抵抗和代谢综合征—培训课件.pptVIP

FFA释放抑制剂 FFA可通过葡萄糖脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，进一步加重胰岛素抵抗。目前认为，FFA是引起胰岛素抵抗的最主要的非激素物质之一。因此，降低血浆FFA的水平亦是成功治疗胰岛素抵抗的关键措施。常用的FFA释放抑制剂包括：烟酸诱导剂包括烟酸及其衍生物、腺苷A1受体激动剂、贝特类降脂药等。 降 压 药 目前常用的降压药中，利尿药和? —受体阻制剂可降低胰岛素敏感性而使糖耐量恶化，故不适用于糖尿病病人。血管紧张素转化酶抑制药(ACEl)和血管紧张素II受体阻滞药有明确的改善胰岛素敏感性的作用。较适用于糖尿病病人。钙离子拮抗药对胰岛素的敏感性尚有争议。ACEI主要通过扩张血管而增加骨骼肌的血流量进而提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用。血管紧张素II受体阻滞药的作用机制与ACEI相似，并能降低血浆甘油三酯、提高HDL的水平。 胰岛素降解抑制剂 胰岛素降解过快是胰岛素抵抗的原因之一。由于胰岛素降解过快，进入靶细胞内的胰岛素量相对不足，从而刺激胰岛B细胞代偿性地分泌过量的胰岛素，进而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素降解抑制剂通过抑制胰岛素降解的关键酶（胰岛素酶）活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解，降低高胰岛素血症和改善胰岛素敏感性。 目前研究较多的这类药物是氯喹和羟氯喹，但尚未用于临床。 胰升糖素样肽—1(GLP—1) 正常人体在口服葡萄糖后引起胰岛素分泌增加的效应可通过胃肠内分泌细胞产生的肽类物质的作用，这些肽类物质称为肠促胰岛素。 Nauck等的研究揭示2型糖尿病病人皮下注射GLP-1可通过增加胰岛素的分泌及减少胰高糖素的分泌进而降低血糖。 GLP-1的血浆半衰期仅为2～6min，因此目前正加紧研制更加稳定的非肽类GLP-1受体激动剂以供口服。 百泌达，捷诺维已上市，Liraglutide将上市 GLP-1增加胰岛素敏感性的机制 GLP-1增加胰岛素敏感性的机制包括其抑制升血糖素的分泌、抑制胃排空、促进肝脏和肌肉合成糖原以及促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取有关。同时GLP-1尚能刺激胰岛B细胞的增生使B细胞数量增加，从而改善葡萄糖耐量。 α —糖苷酶抑制剂 α—糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。 α—糖苷酶抑制剂，提高IGT高胰岛素血症病人的胰岛素敏感性，可能是通过降低餐后血糖而减轻葡萄糖诱发的胰岛素抵抗有关。 脂肪酸氧化抑制剂 肉碱脂酰转移酶抑制剂—1(CPT-1)是长链脂肪酰辅酶A进入线粒体的限速酶，如乙莫克舍(依托莫司，etomoxir)在2型糖尿病个体中具有降糖的活性，其机制是抑制肝糖异生及降低血浆三酰甘油的浓度。进一步研究表明给予自发性高血压大鼠模型急性应用乙莫克舍可显著改善糖耐量和血压，提示大鼠胰岛素敏感性的增加。 ? 3肾上腺能受体激动药 包括BRL26830A等。 ? 3受体主要参与机体脂肪的分解和产热过程。 ? 3受体激动药可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重、增加脂肪组织的胰岛素受体数、改善高血糖和高胰岛素血症。 胰岛素抵抗的炎症基础 DM 炎症– IR CHD 脂肪细胞是产生前炎性细胞因子的重要场所：TNF-a、FFA、IL-6、PAI-1、Resistin IKK(抑制因子激酶) TNF-a NFκB 激活 NFκB调控各种炎症反应基因转录：IL-1、IL-6、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1等。 胰岛素抵抗和高血压 胰岛素抵抗和高血压： 胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上Na+—H’泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以证实。 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL-甘油三酯的过量输出，另一原因则可能是脂蛋白C—Ⅲ的合成增加。脂蛋白C—Ⅲ可以干扰作用于VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同时又干扰肝细胞膜上LDL受体对VLDL残质的摄取。 胰岛素抵抗和高甘油三酯血症 多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。根据Miller的观点，这些