ICHQ11对台湾原料药厂的影响与案例分享介绍.PDF

ICH Q11 對台灣原料藥廠的影響與案例分享 謝義簧 * 前言 2011年五月份，國際法規協和會 (International Conference on Harmonisation, ICH) 專家工作 小組 (Expert Working Group) 提 出一份原料藥第二階段 (Step 2)之 草案 ：Q11 －原料藥的生產與開發 「Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) 」(以下簡稱 草案 )(1) 。草案內容目前由 ICH成員(the European Union, Japan and the USA)共同評 估，預計在明年會對這份草案提出最終版本。這份草案主要是針對原料藥製造商 依據 CTD格式提出申請文件時，有關 3.2.S.2.2到3.2.S.2.6所應包含的資料內容，同 時也對 Q8 Pharmaceutical Development 、Q9 Quality Risk Management 、Q10 Pharmaceutical Quality System針對原料藥的部分，作進一步的說明。 Q11原料藥的生產與開發之簡介 原料藥廠可以根據下列兩種方式之一發展原料藥：傳統方法 (Traditional或進) 階方法(Enhanced) 。所謂的傳統方法，是指針對每一項化學反應參數、操作指標 等，皆詳細 定義一個操作範圍，並在實際操作層面上，嚴格遵守在這個限定範圍 內 ，以確保原料藥的製造過程與測試步驟能有效並且可重複的得到符合規範品質 的原料藥。 進階方式則是利用風險管理(Q9)的概念， 針對每一階段的製程，選擇 一系列與生產相關的關鍵品質因素 (Critical Quality Attributes ，CQAs) ，對這些關鍵 參數，進行一系列的科學評估，研究彼此的相關性，並將這些關鍵參數與原料藥 的品質建立出關聯性 ，使得原料藥生產時，得到一系列的生產管制策略(Control Strategies) ，從而有較大的設計空間(Design spaces) 、但同時又可以確保原料藥在 它的生命週期內(life cycle)的品質的方法。 草案同時說明上述這兩種方法並不互相排斥，廠商可自行選擇其中一種或 兩 種皆採用的方式來對原料藥進行生產品質的管控。由於草案內容對原料藥生產提 出了觀念性的重大改變，ICH原文裡雖然已盡量用文字說明每一個環節所應注意 財團法人醫藥品查驗中心* 基礎醫學組化學製造管制小組 RegMed 2011 Vol.12 5 的事項，但畢竟是一份通用性草案，很多細節仍有待廠商針對自家產品進行研究 與開發。為協助國內廠商盡快了解這份草案內容，本文會以一個簡單案例作說 明，配合 ICH草案內容上的要求，使國內原料藥廠能盡快了解 Q11草案的要求， 以利對後續原料藥的發展提出相關的因應方法。 本文並會以段落的方式 對草案進 行說明 ；段落的分類配合草案內容格式的要求而區分。在內容上，會將實際案例 與草案所提及的注意事項交互說明，同時對提供藥品主 文件(Drug Master File)時 廠商所應提供的內容，提出個人的建議。 一、原料藥的製程發展 (Manufacturing process development) 1. 發展工具 (2-4) 在評估原料藥開發時，風險管理(Quality Risk Management ，QRM) 是一項 很有用的工具。風險管理可以包括很廣泛的範圍，例如所使用 物料上的風險更( 換供應商、儲存條件等) 、設備儀器的風險 (校正、校驗、清潔、交叉污染、電腦 系統等)以及生產上的風險關鍵品質因素( 、教育訓練、檢測等) ，其目