肿瘤免疫治疗新进展—培训课件.pptVIP

谢谢！ 早在1774年，临床医生就观察到，严重感染后，恶性肿瘤可自行消退，提示机体具有抗肿瘤功能。 　　19世纪末，William Coley 开始采用混合的细菌毒素（Coly毒素）来治疗恶性肿瘤，这便是肿瘤免疫治疗的起步。以后一系列实验室及临床研究强有力 的提示机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用 研究表明，CTL 的激活除需T淋巴细胞的信号传导系统正常外，尚需要有第1信 号系统和第2信号系统。肿瘤抗原被抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）处理形成8～10个氨基酸的多肽后与MHC一定位点的分子（12～20个氨基酸）结合并被转运到细胞表面，然后与T 淋巴细胞抗原受体（T cell antigen receptor，TCR）形成三元复合体 ，此为第1信号系统；进一步在APC的共刺激分子（如B7分子及其它一些粘附分子）第2信号系统的帮助下激活T淋巴细胞。MHC－Ⅰ类分子呈递来自APC内部的抗原，激活CD8＋淋巴细胞；MHC－Ⅱ类分子呈递来自APC外部的抗原，激活CD4＋T淋巴细胞。活化 的T淋巴细胞具有增殖能力、肿瘤杀伤效应及细胞因子分泌功能，其释放的IL－2、IFN－γ、GM－CSF、TNF－α等辅助性细胞因子（Th1类细胞因子）可直接杀伤肿瘤细胞或进一步激活CTL、巨噬细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、APC，并使其向肿瘤部位趋化。 　　激活的巨噬细胞、NK细胞、职业APC也可释放一些细胞因子，如IL－12进一步扩大CTL的激活与效应过程。职业APC包括树突状细胞、激活的巨噬细胞、激活的B淋巴细胞，表达较强的第1、2信号系统，故有高效的抗原递呈功能。最有效的肿瘤抗原递呈方式是APC既表达肿瘤抗原，又表达的第1、2信号系统。 一些细胞因子具有调节免疫细胞的激活、增 殖与功能活性的作用，在抗肿瘤免疫反应的诱导、效应与维持 中起重要作用。自80年代基因工程可大量生产细胞因子以来，多种细胞因子进入了临床试用，如IL－2、IFN、GM－CSF、IL－4、 IL－6、IL－12、TNF－α等，其中IL－2及IFN－γ应用最为广泛 美国FDA批准了聚乙二醇修饰IFN每周治疗多达5年（均值，13个月），剂量为3至6 μg/kg ，作为辅助治疗用于可切除显微镜淋巴结转移性疾病。这一疗法显示复发率风险比有17%的下降，但对死亡率无改善 Medarex Inc 近期展开了关于抗CTLA-4阻断性抗体治疗经二线疗法治疗无效的IV期黑色瘤患者的研究，在该项研究中研究人员发现，易普利姆玛（ipilimumab）可导致OS有统 计学显著性的改善（死亡率风险比减至0.67）。 Pfizer Inc 承担的相似的研究也显示出病程改变的患者亚群有持久性的受益。这些药物，就像前述讨论中涉及到的对抗CTLA-4抗体的普遍修饰性药物，其与自身免疫性事件如结肠炎，疹，和内分泌疾病有显著性的相关性Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) is a recombinant, human monoclonal antibody which binds to cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4). CTLA-4 functions as a negative regulator of T-cell activation, and, when bound to a specific receptor on antigen-presenting cells, sends inhibitory signals that downregulate T-cell activation. Ipilimumab is an IgG1 kappa immunoglobulin which blocks the inhibitory signal of CTLA-4, allowing T-cell activation and proliferation to persist in 676 patients with unresectable Stage III or IV melanoma, who were previously treated with one or more regimens. Patients were randomized to receive ipilimumab 3 mg/kg plus a gp100 peptide vaccine; ipilimumab plus a gp100 placebo; or gp100 plus ipilimumab placebo once every 3 weeks for four