手足综合征机制及防治.ppt

手足综合征机制及防治进展 河南省肿瘤医院 郭宏强 手足综合征（HFS）：又称为掌跖感觉丧失性红斑（PPES），临床主要表现为指/趾的热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。 1984年就由哈佛医学院英格兰戴肯尼斯医院的Jacob Lokich和Chery Moore进行了报道，当时观察到在长期反复接受5-Fu或脂质体阿霉素化疗的患者中有25%发生这种特异性的皮肤综合征。 易引起手足综合征的药物 化疗药：卡培他滨、脂质体阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、长春瑞滨、持续输注 阿霉素、吉西他滨等 靶向药物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊马替尼（格列卫）、厄 洛替尼（特罗凯） 生物制剂：大剂量IL-2 临床表现 一种进行性加重的皮肤病变，手较足更易受累 手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血 指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉 迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂 可有手指皮肤切指样皮肤破损，出现水泡、脱屑、 脱皮、渗出、甚至溃烂，并可能继发感染。患者 可因剧烈疼痛而无法行走 可导致丧失生活自理能力。 自限性，但再次给药后会再次出现。 分级标准 NCI分级标准 WHO分级标准 加拿大国立研究所CTC常用毒性分级标准 NCI分级标准 WHO分级标准 加拿大国立癌症研究所CTC标准 病理特点（1） 基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。 炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润。 电镜下可见小神经纤维病变。 病理特点（2） 大量或单层角化细胞坏死。 表皮下、表皮内坏死，角质层水泡形成，并伴角化过度或角化不全的棘皮症。 少数病例可有腺体的囊性变，甚至有些腺体发生鳞状细胞化生。 可见淋巴细胞浸润和毛细血管扩张。 发病规律（1） 综合多项国外大样本Ⅱ/Ⅲ期研究，卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在48%～62%，最高亦有74%的报道，而3～4级的发生率在10%～24%。 HFS通常是自限性的，是否具有累积性尚不明确。 HFS在治疗的1～4个周期(中位2个周期) 中出现，而且药物减量可以影响HFS的自然病程。 3级HFS的中位持续时间是13天，在中断治疗后HFS是可逆的，而且减量对于2～3级的患者可以有效地预防复发。 发病规律（2） 脂质体阿霉素发生HFS率50%，20%为3-4度。 在应用化疗后2-12天出现。 与剂量及滴注时间相关。 发病规律（3） 索拉菲尼：发生率33.8%，重度8.9% 索尼替尼：发生率18.9%，重度5.5% 一般在服用药物2-4周出现。 危险因素 Abushullaih等研究发现较高的行为状态（higher performance status）与HFS的发病相关（P=0.0029）。 Heo等发现联合多西紫杉醇是唯一的独立危险因素。早于HFS出现的化疗相关性口腔炎与HFS的发生相关（P=0.0029）。 危险因素 脂质体阿霉素发生HFS危险因素 脂质体阿霉素应用周期 黏膜炎 中性粒细胞减少 外周神经病变 发病机制 卡培他滨 由于皮肤的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表达和二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加； 卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因； HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关； 基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶（COX-2）过表达有关。 DPD酶多态性与手足综合征 手掌DPD酶活性低 Ferrero等对比观察12名健康志愿者的皮肤活检，以手掌皮肤为观察区、手背皮肤为对照区，DPD酶在对照组中的表达要明显高于观察组。TP酶在观察组和对照组的基底层均有显著表达。 在皮肤的TP酶高表达使卡培他滨局部活化，而在掌区的低DPD酶水平可以解释为何在掌部优先、特异地发生HFS。 脂质体阿霉素 亲皮肤性、亲肿瘤性 鼠模型发现在其爪部的药物浓度较皮肤部位高。 应用荧光定位监测发现用药3小时后在皮肤浓度高的部位：前臂屈侧、手掌、脚底、腋窝和前额。主要在汗腺深部（亲水性）。 在角质层底部向下渗透后形成自由基攻击表皮细胞形成HFS。 索拉菲尼和索尼替尼 表皮角化细胞可以合成PDGF-α和PDGF-β,这些因子可活化真皮毛细血管、纤维母细胞和分泌腺表面的PDGFR。 外分泌腺还表达c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制这些靶点，导致血管修复机制失常。 治 疗 一般治疗 药物剂量调整 药