头孢他啶侧链酸及其活性酯的合成研究.pdfVIP

摘 要 头孢他啶是很重要的第三代半合成头孢类抗生素之一，它的上游产品—头孢 他啶侧链酸乙酯、头孢他啶侧链酸及其活性酯不仅是生产头孢他啶药物的重要中 间体，而且是生产第四代头孢类抗生素的中间体，其应用前景广阔。本文对头孢 他啶侧链酸及其活性酯的工艺进行了研究，主要对醚化反应、水解反应、酯化反 应进行了工艺优化。 以去甲酯为原料，与 α-溴代异丁酸叔丁酯在碱性条件下反应，合成了醚化物。 考察了碱种类、碳酸钾的用量、水、反应温度、反应时间对反应的影响，得出较 佳的反应条件为：以碳酸钾为反应缚酸剂，DMF 为溶剂，n(水):n(K CO ):n(去甲 2 3 酯)=1.2:2.46:1 ，60 ℃反应 1 h，40-45 ℃反应 6 h，此时得到的醚化物的收率为 93.34% 。 以醚化物为原料，在碱性条件下进行水解反应得到头孢他啶侧链酸。考察了 碱种类、碱浓度、甲醇与水的比例、甲醇剩余量、酸种类、不同 pH 、温度等对 水解反应的影响，得到较佳反应条件：以甲醇和水作为混合溶剂，n(NaOH):n(醚 化物)=1.3:1 ，甲醇用量占甲醇和水总质量的64% ；水解完毕，用盐酸调 pH 值至 7~8 ；减压回收甲醇，回收量约加入甲醇的 85%，在 20~25 ℃用盐酸或磷酸调 pH 至 2.5~3 。在此条件下，他啶酸的收率为 80.03% 。 以他啶酸为原料，在有机碱催化下，与亚磷酸三乙酯、DM 反应得到活性酯。 考察了溶剂种类、原料及产品稳定性、催化剂的种类、加料方式、亚磷酸三乙酯 滴加时间、溶剂中水的含量及碱量对反应的影响，得到较佳反应条件：以苯-乙 腈为溶剂，三乙胺、吡啶为碱催化剂，将亚磷酸三乙酯用乙腈稀释后滴加 3h， 溶剂要严格控制水的含量，n （吡啶）:n （他啶酸）=0.08 ，n （三乙胺）:n （他啶 酸）=0.026 ，活性酯的收率为 91.03% 。 关键词： 头孢他啶 去甲氨噻肟乙酸 头孢他啶侧链酸 头孢他啶活性硫酯 ABSTRACT Cefazidime is a very important third generation semi-synthesis cephalosporins. The upper products of ceftazidime such as ethyl (Z)-2-Hydroxyimino-2-(2-aminothi azol-4-yl)acetate ，(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(tert-butyoxycarbonyprop-2-oxy im ino) aceitc acid and 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-[(1-tert-butoxycarbonyl-1-methyl -ethoxy)-imino]acetic benzothiazolyl thioester，are not only the materials of preparing ceftazidime but also the intermediates of preparing the forth generation cephalospo rins. They have been widely applied in abroad and the prospect will be widelr.So the preparation of upper products of ceftazidime was studied ,and etherification reaction、 hydrolysis reaction and esterification was optimized. Ethyl(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-tert-butoxycarbonyl-l-methyl)ethoxyimino acetate was synthesised by