1药物毒理学总论.ppt

药理毒理研究申报资料项目 共12项 药理毒理研究资料综述 1项 药理毒理研究资料 11项 11项：主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。 （三)药物毒性临床前评价程序 第一水平，急性毒性试验： （1）致死的量效曲线和可能的器官损伤； （2）眼睛和皮肤刺激性试验； （3）致突变活性初筛。 （1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径； （2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查； （3）致突变活性第二阶段筛选； （4）生殖毒性试验； （5）受试动物的药代动力学研究； （6）行为试验； （7）协同、增效、拮抗作用。 第二水平，长期毒性试验 （第一阶段） 第三水平，长期毒性试验 （第二阶段） （1）动物长期毒性试验（半年以上）； （2）哺乳类动物致突变试验； （3）啮齿类动物2年致癌试验； （4）人类药代动力学试验； （5）人类临床试验； （6）短期和长期用药的流行病学资料。 （四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务 第一期临床研究 第二期临床研究 第三期临床研究 不良反应监测 探索安全的人用剂量 安全性 { 大范围的社会考察 提高疗效， 降低不良反应 疗效（有效性） 不良反应（安全性） 药物是一把双刃剑 致病 药理学 药物毒理学 安全合理用药 Pharmacology 治病 Toxicology 特定条件：给药方式（灌胃、静注），给药剂量 生物：生物制品，蛋白质 物理：射线 定性：对哪几种脏器有毒性 定量： * 一般毒理学和特殊毒理学的区别？ * 杨老师老师的药物失败 * 杨老师老板的药，杨老师药，丁健的药 * 剂量和浓度的区别？ * * Drug Toxicology? Drug Toxicology 药物毒理学 成绩评定标准 到课率 10 ％，课堂表现 40 ％，论文 50 ％。 GLP实验室（p161）。 第一章 药物毒理学的基本原理 概述 一. 药物毒理学(drug toxicology) 研究在特定条件下，机体接触化学、生物、物理物质后呈现毒性作用的科学，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及靶器官毒性作用机制进行研究的一门实验性的科学。 研究内容：一般毒理(急毒p167，长毒p176，局部毒性p192)，特殊毒理(p205)，靶器官毒性及机理 评价药物的安全性、危害性，指导临床安全用药。 药物毒理学与药理学的区别 ①有害毒性?治疗作用 ②安全剂量?有效剂量 ③多样性?单一性 药物毒性事件-沙利度胺 20世纪60年代初期，西德的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（也译为“反应停”），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为广泛。1961年10月，在西德妇产科学术会议上报告了沙利度胺引起的海豹型畸胎，总结了从1956～1961年五年间畸形胎儿6000～8000个。这就是震惊世界的反应停事件，它给人们敲响了必须重视药品安全性的警钟。 药物毒性事件-SMON事件 氯碘喹是1933年上市的抗阿米巴药物，后来发现它能防治旅行者腹泻，迅速风行许多国家，包括日本。50年代后期，日本医生发现有许多病人患亚急性脊髓视神经病(简称SMON病)，患者可有双足麻木、刺痛、无力、瘫痪、失明等症状。 4年以后，到1971年，才查清氯碘喹与SMON病的因果关系。据统计，日本各地因服用此药而患SMON病的有11000多人，死亡几百人。由于这个事件有关企业共赔偿患者195亿日元，按当时汇率计算约7亿多元人民币。 替马沙星是第三代喹喏酮类药物，由美国Abbott公司生产，经过大量研究认为无严重不良反应，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美国上市。截止1992年6月FDA收到了318例不良反应报告，包括：溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。这些严重不良反应的发生率相当于其它喹喏酮类药物的4倍。该品种在美国上市仅4个月，收到8例肝损伤、低血糖休克报告，死亡3人，即迅速从市场上撤除该品种。药厂被迫在1996年6月宣布停止销售替马沙星。 该事件暴露出该药开发时受试的人群样本太少，许多严重的不良反应难以发现；同系物的开发放宽了安全性试验；管理过程不严的问题等。 药物毒性事件-替马沙星事件 二. 药物毒理学研究的目的 1. 了解药物的毒性反应（双刃剑）。 2. 确定药物毒性作用的靶器官并且其机制。 3. 确定毒性作用的剂量范围。 4. 了解药物的毒性作用是否