第八章 抗生素-课件.pptVIP

第一节 Introduction 定义：微生物（细菌、放线菌、真菌等）的次级代谢产物，或化学合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。 早期临床上使用的抗生素多用于抗菌——抗菌素，但后来十余年的发展发现抗生素的作用远远超过了抗菌的范围（抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂、免疫抑制剂）——微生物药物。 发展史 古时候，祖先就有豆腐霉素治疗疱、痈的记录。 数世纪前，欧洲、南美也有用发霉的面包治疗溃疡、肠道感染。 发展史 1929年，Fleming报告当葡萄球菌培养的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的现象。 1940年，Florey和Chain联合有关的基础和临床研究结果，发现可以供临床使用的青霉素。 链霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），红霉素（1952年），卡那霉素（1957年），头孢菌素C（1962年），庆大霉素（1964年）。 抗生素的来源 微生物合成（发酵，提取纯化） 为我国抗生素的主要来源。 化学方法全合成 少数，如氯霉素。 半合成 在来源上所占比例逐渐上升。 抗生素的作用机制 抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类 干扰细菌蛋白质的合成：大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素 抑制核酸的转录和复制：利福霉素、放线菌素 阻滞细胞膜生成：亚胺培南、多粘菌素 第二节 β–内酰胺类抗生素（β– Lactam Antibiotics） （氧、碳）青霉烷类（penam） （氧、碳）头孢烯类（cephem） （碳）青霉烯类（penem） 单环β–内酰胺类（monobactam） 一、概论——作用机理 1. 与PBPs结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。 2. 激活细菌自溶酶。 1）突变产生（天然）耐药性——染色体遗传基因介导的耐药。 天然耐药性—X射线、氮芥等物理、化学因素诱发突变 遗传基因DNA自发变化，此种情况为多。 基因突变率极低，每分裂105～109代才有一次突变出现 突变产生的耐药性一般只对一种或两种类似的药物耐药，且比较稳定。其生长、分裂变慢，与其他细菌的竞争力减弱，在临床上居次要地位。 2）质粒介导（获得）耐药性 质粒是染色体外的DNA 耐药质粒广泛存在于G+和G-中，几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，通过耐药质粒传递的耐药现象最为常见 耐药质粒分结合型和非结合型两种。在微生物间通过转化、转导、接合、易位或转座等方式转移 转座方式可使耐药因子增多，是造成多重耐药性的重要原因，并易于传播，在临床上占有重要的地位 2. PG存在的问题 作用时间短 不耐酸，不能口服 抗菌谱窄 易过敏 发生率0.7-10%，占过敏病人的74%，过敏休克率为0.04-0.05% 原因： 1、青霉噻唑（抗原决定簇） 2、自身聚合（内源性过敏源：高聚物、外源性过敏源：生产过程） 耐药性 （一）半合成青霉素 结构特点： 侧链引入空间位阻大的基团，可保护β-内酰胺环免遭酶的水解； 异恶唑青霉素类，如芳环上引入卤素，活性增强，且可以口服（耐酸、耐酶）； 将β-内酰胺环上的氨基与具有含氮的七环形成Schiff’s碱，增加对β-内酰胺酶的稳定性。 结构特点: α–碳原子发生取代，其抗G+的作用略有下降; 当引入亲脂性基团时，如Cl，CH3，降低对G-的作用，但对G+的影响不大; 当引入亲水性基团如OH，NH2，COOH时，对G- 的作用明显增强，当引入SO3H时，抗铜绿假单胞菌的作用加强; 当α引入基团时，形成新的不对称中心，D-型作用强; 广谱必耐酸。 构 效 关 系 头孢菌素C： 1、G+的作用只有PG的1/100，但对G-的作用较强； 2、对酶和酸稳定； 3、过敏反应只有PG的1/4。 骨架－头孢烯，β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成 头孢菌素类比青霉素类相对稳定（①四元环骈六元环稠合体系，β-内酰胺环张力比青霉素类的小；②2，3位的双键可与环氮原子的未共用电子对共轭） Ⅰ. 7β氨基上的酰基侧链的修饰 决定了头孢菌素类的抗菌活性、抗菌谱、酶稳定性，对药物在体内的吸收、分布、代谢等也有一定的影响。 借鉴半合成青霉素可扩大抗菌谱的侧链取代基（苯环、噻吩及含氮杂环），与3位取代基优化组合 在提高对β-内酰胺酶的稳定性、增强抗G-活性的同时，还增加了药物对PBPs的亲和力——第三和第四代头孢菌素时最常选用的酰基侧链 7α-甲氧基的引入提高了对β-内酰胺酶的稳定性； 半合成头霉素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强。 用-O-、-CH2- 替代——氧头孢菌