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Computer Modeling on Inhibitors of Acyl-Coenzyme A: Cholesterol Acyltransferase A Dissertation Submitted to Shihezi University In Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Master of Engineering By Wang Ling (Applied Chemistry) Dissertation Supervisor: Prof. Dai Bin Prof. Yan Ai-Xia June 2013 计算辅助酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶抑制剂的研究 摘 要 动脉硬化（Atherosclerosis ）是引发心脑血管疾病的主要原因，已经严重的影响到人 类健康。虽然汀类药物可以广泛应用于动脉硬化的治疗，可是服用他汀类药物期间，经 常伴随着并发症和不良反应的发生。因此，科研工作者迫切地需要从新的靶点出发，寻 找治疗动脉硬化新型药物。在细胞和生物体的胆固醇代谢平衡中起着非常重要的作用。 目前在哺乳动物细胞中发现两种基因编码ACAT （ACAT1 和 ACAT2 ）。ACAT1 广泛 存在于各种组织细胞中与细胞胆固醇代谢平衡有关；而 ACAT2 则选择性地在小肠和肝 脏细胞中表达，主要参与饮食中胆固醇的吸收和载脂蛋白的装配。人类一些重要疾病如： 涉及心脑血管病的动脉粥样硬化、神经系统的阿尔海默氏疾病及胆结石病等，都与 ACAT密切相关。因此，ACAT 已成为国际前沿密切关注的筛药靶标。本论文运用计算 化学、构效关系等方法，对酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶的抑制剂进行研究。 第一部分：用自组织神经网络和支持向量机的方法分别建立了酰基辅酶 A:胆固醇 酰基转移酶（ACAT ）抑制剂的选择性的分类模型。通过文献查阅，收集了97 个ACAT 抑制剂，利用ADRIANA.Code 软件计算得到249 个分子结构与性质描述符，利用相关 性分析和逐步线性回归，完成描述符筛选并用自组织神经网络和支持向量机的方法分别 建立了四个酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶分类模型，四个模型的预测正确率都在 85% 以上。这些模型可以很好的将ACAT 抑制剂的选择性划分为三个类别，即：对ACAT1 有选择性抑制，对ACAT2 有选择性抑制和没有明显选择性抑制。此外，我们还利用分 子连接指纹图谱（ECFP_4 fingerprints ）分析ACAT 抑制剂子结构的特征。本研究是首 次利用构效关系方法来探究抑制剂对ACAT 1 和ACAT2 的选择性。 第二部分，建立了酰基辅酶 A:胆固醇酰基转移酶2 （ACAT2 ）抑制剂生物活性的定 量预测模型。通过文献查阅，收集了95 个ACAT2 抑制剂针生物活性数据。利用 ADRIANA.Code软件计算得到469个分子描述符。通过自组织神经网络分别划分训练集 和测试集，用相关性分析和逐步线性回归方法最终筛选得到11个描述符用于模型的建 立，利用多元线性回归（MLR ）和支持向量机（SVM ）的方法分别建立了两个定量构 效关系预测模型，所有的模型相关系数均达到了0.9 以上。Y-randomization检验也证明模 型不存在随机相关性。这两个模型均可以用来筛选现有的已知数据库来发现可能的新的 具有高活性的先导化合物。 综上所述，以上两个实验的研究均得到了良好的结果。本论文希望通过建立的酰基 辅酶 A:胆固醇酰基转移酶的分类模型和定量预测模型能