1000138生物药剂学与药物动力学_第十四章新药的药物动力学研究_1002.ppt

生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 第十四章 新药的药物动力学研究 内容概要 新药药物动力学研究的内容 生物利用度与生物等效性 缓释与控释制剂的药物动力学 第一节 新药药物动力学研究的内容 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求 （一）试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用药品一致 （二）实验动物 （三）给药途径和给药剂量 三个剂量组，其中一个相当于药效学试验有效剂量，高剂量接近于最大耐受量。 （四）取样时间点安排 9~13个点：吸收相2~3点，达峰处2~3点，分布相2~3点，消除相3~4点 采样时间：半衰期3倍以上或检测到Cmax的1/10以下。 （五）药时曲线数据处理 三、临床前药物动力学的研究内容 （一）药物吸收研究 （二）药物组织分布研究 靶向指数DTI，选择性指数DSI， 靶向效率DTE，相对靶向效率RTE （三）药物生物转化研究 （四）药物排泄研究 排泄途径，排泄量，排泄速度 四、新药临床药物动力学研究的基本要求与内容 （一）新药临床药物动力学研究的内容 I 期临床：健康受试者，单次给药，多次给药 探讨药物在体内的动态变化特点 II、III期临床：目标适应症体内的药物动力学研究；新药代谢途径， 代谢物结构及其药物动力学研究；药物相互作用 （二）新药临床药物动力学研究的基本要求 1. 临床药物动力学研究的GCP要求 2. 受试药物的要求 3. 受试者的选择 4. 剂量确定 5. 药时曲线的数据测定 6. 药时曲线数据处理 7. 新药临床药物动力学研究的报告 五、药物动力学研究中生物样品的检测方法 （一）生物样品检测的特点与方法 样品：全血、血清、血浆、尿液等 特点：取样量少、药物浓度低、干扰组分多不确定、个体差异大等 方法：分离、纯化、浓集等前处理 要求：选择性好，灵敏度高，线性范围宽，准确度好 测定技术：色谱法－气相色谱法，高效液相色谱法，色谱－质谱联用法等； 免疫学方法－放射免疫，酶免疫，荧光免疫分析法等 微生物学方法 （二）生物样品检测方法的评价指标与要求 灵敏度（最低定量限）、精密度、准确度、选择性、生物样品的稳定性 标准曲线的线性程度与线性范围、微生物学和免疫学方法确证 （三）生物样品测定方法的质控 第二节 生物利用度与生物等效性评价 一、生物利用度与生物等效性的概念 生物利用度：是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 包括：生物利用速度RBA； 生物利用程度EBA 相对生物利用度Frel= x 100% 绝对生物利用度Fabs = x 100% 具有以下一些性质的药物制剂容易出现生物利用度差异 1）药物在水中溶解度低〈 5 mg/ml 2）药物的溶解速度慢，溶解速度为药物吸收的限速过程。 3）药物的晶型、溶剂化物，粒度等 4）制剂中主药成分所占比例少 〈20% 赋形剂的性质影响药物制剂的吸收 5）制剂中含有促进或干扰药物吸收的成分 6）在胃肠道特定部位吸收的药物 7）在胃肠道不稳定的药物 生物等效性 1、药剂等效性 相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。 具药剂等效性的药物制剂互为药剂等效剂。 2、生物等效性 药物临床疗效、不良反应与毒性一致。 3、两者的区别 药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。 生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。 二、生物利用度的研究方法 研究方法：1）血药浓度法 2）尿药浓度法 3）药理效应法 两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同 如果两制剂的消除速率常数不同，则： 2. 尿药数据法 三、生物利用度的实验设计 1、研究单位的基本条件 2、供试品的基本要求 临床前研究工作已完成并通过临床前评审，获得国家药监局的临床试验批文，在符合条件的