态形式的考量」观点讨论.PDFVIP

歐盟 EMA 於2014 年7月發表「藥品活性成分使用共晶及其他固 態形式的考量 」觀點討論 發表單位： 歐盟 EMA 摘要整理： 施宏興 發表時間： 2014/07/31 內容歸類： 化學製造管制 類 別： Reflection paper 關 鍵 字： Cocrystals 、salts 、hydrates 、 solvates 、polymorphic forms 、solid state 、active substance 資料來源： Draft reflection paper on the use of cocrystals and other solid-state forms of active substances in medicinal products 重點內容： 1. 在藥物研發期間，以共晶（Cocrystals ）運用在原料藥上，他們的固態 性質，如溶解度、吸濕性、安定性、以及製造特性，如壓縮性 （Compaction ）、流動性（Flowability ）、過濾性（Fiterability ）等均可 得到改善，因此，在過去十年中受到相當的關注。 此外，原料藥鹽化 技術已經被廣泛運用於改善藥物特性，但對於無法形成鹽類的原料 藥，可以形成共晶方式來達成目的。 2. 共晶及其他已知固態形式之定義：  共晶（Cocrystals ）：目前共晶的詳細定義仍在科學文獻中討論，但 一般被定義為兩個或以上分子，以一定比例排列於晶格中，分子 間 經由較弱的作用力，如氫鍵、π-π 堆疊或凡得瓦力（Van der Waals interactions ）集合，且不包括以多個組成成分之共沉澱法及物理混 合法形成。  溶合物（Solvates ）及水合物（Hydrates ）：從科學觀點來看，溶合 物及水合物可認 定是共晶 物的子群（ Subgroup ）。他們的共形成體 （Co-former ）是溶劑或水。  鹽類化合物（Salts ）：其成分在晶格中排列主要基於離子配 對 （Ion pairing ）。質子轉移情形主要是依據分子間酸解離常數（pKa ）的 不同，一般而言，共軛酸、鹼間之 pKa值差距約 3時，傾向於生 成鹽類；當ΔpKa 0時，氫離子不會發生轉移，一般認為該結晶 屬共晶態；當 ΔpKa在 0 到3 之間時，則無法預測質子轉移情況， 須要有光譜數據支持質子游離化程度，用以確認該結晶屬 共晶態 或是鹽類。 RegMed 2014 Vol. 50 18  多晶型（Polymorphism ）：單一成分以及多成分，如鹽類、水合物、 共晶等固態結構均可能存在多晶型。這些不同的晶態可能具有不 同的物理化學性質。 3. 原料藥共晶及其他固態形式的了解程度 ，對法規要求的影響 ：  共晶物、水合物及溶合物因具有相同之活性成分，認為可與鹽類 化合物相同之學名藥方式申請上市 。  如果可以證實療