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　　生物钟基因与心血管疾病的关系论文 【摘要】 本文对生物钟基因研究的最新进展进行了综述。重点阐述了近日钟基因通过自身的转录、翻译和调控形成近日节律的过程。介绍近日钟基因在心血管系统中的重要地位。 【关键词】 生物钟;基因;心血管病;时间生物学 大量的研究表明地球上的生物，从单细胞生物，如细菌，到高等生物(如人类)的生命活动均存在着生物节律的特征，特别是近日节律(circadian)1-3。这些生物节律的产生是地球生物为了适应其生存环境的周而复始的变化(如地球昼夜变化、四季变化)通过不断衍变进化而形成的机体内固有的节律，故被称为内源性固有节律。近年来关于机体的生物节律产生的物质基础已有了非常深入的研究，并取得了长足的进展，特别是1997年当King DP等4克隆出哺乳类动物的第一个近日钟基因clock后.freelal1、Cry1、cry2、Reverb2、time、CK1ε等(如图1所示)。图1小鼠近日钟基因表达调控产生近日节律的模式图 大量的研究表明，当哺乳类动物的细胞内的近日钟基因clock和bmal1，或clock和npas2基因表达时产生相应的蛋白质，并分别形成具有基因转录活性的异二聚体CLOCK：BMAL1或NPAS2：BMAL1(该异二聚体主要在中枢系统)。在这二个异二聚体中由于上述这三种蛋白中均含有bHLH结构域，它能与许多启动子上游带有Ebox的基因结合，从而激活这些基因的转录。 在近日钟基因中per1、per2、per3、cry1和cry2的启动子上游均带有Ebox序列，因此CLOCK：BMAL1和NPAS2：BMAL1分别可以与这些基因调控序列结合，激活这些基因转录分别产生per1、per2、per3(统称为pers)cry1、cry2(统称为crys)mRNA，当clock、bmal1和npas2表达强产生相应的蛋白多形成异二聚体量大，对上述钟基因转录活性强，这样形成一条正反馈环路，正如图1所示。在核内产生的这些mRNA逐渐通过一定方式到细胞浆合成相应的蛋白质PER1、PER2、PER3、CRY1和CRY2等，随着这些蛋白在胞浆的聚集增多乃至达到峰值，同时，络氨酸激酶(CK1ε)将被激活，激活后的CK1ε将对这些蛋白进行磷酸化，磷酸化后的这些近日钟蛋白将形成二聚体并返入核内。入核后的这些近日钟蛋白的二聚体将会对CLOCK：BMAL1和NPAS2：BMAL1形成负反馈抑制，从而造成二者的转录活性下降，形成了第一条负反馈环路。随着返入核内的PERs和CRYs逐渐增多，对CLOCK：BMAL1和NPAS2：BMAL1的pers和crys等基因转录活性的抑制不断增加，造成pers和crys等基因的转录不断降低直到谷底，这样细胞浆中合成的PERs和CRYs钟蛋白的浓度也随之降至低谷。接下来这些蛋白的磷酸化以及返入核内也降到最低，对CLOCK：BMAL1和NPAS2：BMAL1抑制被解除，这时CLOCK：BMAL1和NPAS2：BMAL1对pers和crys转录激活再一次开始，即进入下一个周期。这样近日钟基因经过上述转录、翻译和反馈调控形成周而复始的不断的周期性振荡从而产生近日节律。上述这些近日钟基因转录、翻译和反馈调控形成的周期振荡，每一个周期大约要耗时接近于24小时，因此，现代时间生物学之父F.Halberg将内源性的一日节律命名为近日节律(Circadian rhythm)。 在图1中，还可以看到近日钟基因在周期性振荡过程中还受到Reverb2等基因的调控，在Reverb2基因的启动子上游亦有Ebox序列，通常受到CLOCK：BMAL1的结合和转录激活，表达产生REVERB2蛋白，当其浓度增高时能与RORα竞争性地结合bnail1基因启动子区的视黄酸相关受体反应元件(ROREs)，从而抑制bmal1基因的表达，使得BMAL1浓度降低，造成CLOCK：BMAL1异二聚体浓度降低，使其对pers、crys等近日钟基因的转录激活减弱。因此，Reverb2等基因在近日钟基因的周期性自激振荡过程中，扮演了第二条负反馈环路的角色。另外，还有其他一些近日钟基因在这些调控过程中也参与了调控，还有新的近日钟基因不断被发现。迄今为止，基于钟基因表达调控形成的近日节律学说被大家广为接受。 然而，近日钟基因所形成的生物大分子周期性自激振荡产生的近日节律只有通过相应的输出系统将这种自激振荡产生的近日节律输送到效应组织和器官，通过一定的整合放大方能产生相应的近日节律，进而对机体的机能产生影响，如血压，体温以及其他生理生化指标的节律性变化。目前为大家所推崇的输出通路是钟控基因通路。如图1所示，CLOCK除与BMAL1结合对pers、crys等近日钟基因转录、激活外，CLOCK还与许多在启动子上游带有Ebox序列