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　　组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化论文 【摘要】 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是体内重要的水解酶之一，几乎能降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的所有成分;基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas，TIMPs )是MMPs的内源性抑制系统。近年来发现，MMPs/TIMPs调节失衡与肝纤维化的关系密切，可从多方面影响肝纤维化的形成。通过干扰MMPs与TIMPs基因的表达，研究肝纤维化的发病机制和药物治疗是有希望的途径。 【关键词】 MMPs ;TIMPs; 肝纤维化 肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程.freelatrilysin-2或endometase。在正常肝组织中，MMP-26仅在内皮细胞有少量表达。MMP-26能降解许多ECM成分，它大多被储存在细胞内9。(5)膜型金属蛋白酶MT-MMPs(Membrane-Type MMPs)。这一类特殊的蛋白酶，主要存在于细胞膜上，具有广泛的底物特异性。其中4个是Ⅰ型跨膜蛋白(MMP-14、15、16、24)，2个是GPI锚连蛋白(MMP-17及MMP-25)。除了MT14-MMP之外，其它均能激活MMP-2酶原，这些酶能降解许多ECM分子。MMP-14在肝脏主要表达于活化的HSC中，与TIMP-2、MMP-2共同调节胶原的代谢10。(6) 其它种类的MMPs。包括MMP-12、19、20、21、23、27和28。MMP-12主要在巨噬细胞中表达，对于巨噬细胞的迁移起重要作用。MMP-23主要在一些再生性的组织中表达。而MMP-28在角质细胞中可见，在机体中参与止血及伤口修复11。MMP-12及MMP-19和MMP-20的主要底物为弹力蛋白、明胶、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原。 1. 2 MMPs的调控 MMPs在机体内的表达，激活及其对底物的分解过程均受到严格的调控5，其调控包括酶基因表达水平，酶原激活程序以及酶活性抑制等3个方面12：(1)MMPs的表达水平的调控：正常成人组织大多数MMPs表达水平很低，但在各种炎症细胞因子、激素、生长因子、CD40等作用下不仅能促进或抑制 MMPs mRNA的转录，且能影响其半寿期。对MMPs表达起上调作用的有TNF-α、IL-1 、血小板源性生长因子及成纤维细胞生长因子(FGF)等，起下调作用的有转化生长因子-β (TGF-β)、视黄酸、 血管紧张素Ⅱ和糖皮质激素等，增强和抑制因子都作用于MMPs基因的前肽区。(2)MMPs的活性水平的调控：MMPs均以酶原的形式分泌，活化后才具有降解细胞外基质的作用。活化方式有3种13，即①逐级活化方式-由血清蛋白酶如纤维蛋白溶解酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶，弹性蛋白酶或激肽酶等介导。纤维蛋白溶解酶是MMPs最强有力的生理性激活物14。MMPs的前肽结构被血清蛋白酶水解，酶活性中心暴露后，再被其它的蛋白水解酶(如其他MMPs)激活。体内最主要的MMPs激活系统是组织或血浆的纤溶酶原钎溶酶系统( t-PA )。此外，某些 MMPs 可相互激活5;②膜型-MMPs激活-膜型-MMPs能活化其它MMPs;③细胞内激活-细胞内激活的精确机制和对细胞外MMP s 活性的作用，目前仍不明了。(3)MMPs的活性抑制物：激活的MMP可被普通的蛋白酶清除剂抑制，如α2-巨球蛋白，但主要被特异的TIMPs所抑制。 2 TIMPs的分类、结构、功能及活性的调节 MMPs的表达和活化并不一定代表最后对ECM降解能力。因体内还存在MMPs的特异的抑制剂-组织金属蛋白酶抑制物(TIMPs) 。这是一组具有抑制 MMPs功能的活性多肽，在 ECM代谢的调节中起着非常重要的作用。 目前共发现有4种TIMPs5。根据其发现的先后顺序依次命名为TI MP- l、TI MP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMPs是一组低分子量的糖蛋白，广泛分布于组织和体液中，可由成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等产生。其中TIMP- l、TI MP-2、TI MP-4为可溶性蛋白质分子;而TIMP-3是仅存在于ECM中、并与ECM紧密结合的不可溶性蛋白质分子15。 TIMPs由各自独立的基因表达，但四者氨基酸序列具有部分同源性，且都可与特定的活性MMPs通过非共价键结合成1:1复合物，抑制后者对ECM的降解，这种非共价键结合在生理条件下是可逆的。在肝脏中主要由HSC表达TIMP-1、2、316。对肝纤维化的诊断，TIMP-1特异性和敏感性均明显高于TIMP-2。 TIMP-1在肝脏由Kupffer细胞、HSC及肌纤维母细胞产生，以活化的HSC表达最强17，能被多种细胞因于诱导产生，是体内存在与作用最广泛的一种