不可逆抑制剂汇报概要1.ppt

Literature Report ----- Irreversible Protein Kinase Inhibitors: Balancing the Benefits and Risks Reporter: Kai Cheng Date: 2017.1.19 Tjeerd Barf Allard Kaptein Ahmed Hamdy 2015年12月17日，阿斯康利宣布以70亿美元的价格收购Acetra pharma，该公司已有BTK抑制剂进入Ⅲ期，2016年下半年第一个适应症开始做新药申请 INTRODUCTION 两个重要的发展 1、已有一批不可逆激酶抑制剂通过FDA批准 2、对共价不可逆抑制剂的再度审视（2）反应代谢物、亲电药物分子本身 本质：3“T”即 treatment toxicity therapeutic window 阿法替尼 Copeland and co-workers 提出范例描述了较长停留时间和目标选择性方面的潜在优势 Kd：药物 - 靶二元复合物的平衡解离常数 INTRODUCTION 共价抑制剂与非共价抑制剂的区别 共价抑制剂通过与靶蛋白以共价键结合增强了与靶标的亲和性, 这是共价抑制剂表现其高生物活性 的根本原因 两者在代谢和排泄方面要求不一 共价抑制剂更强调快速清除 靶标选择性不应当仅讨论与一级序列同源性的密切相关的激酶的可逆结合 需要急性给药而不是慢性治疗的疾病可能更适合与不可逆结合药物。 用不可逆抑制剂阻断ATP口袋作为实现激酶介导的信号的非ATP竞争性抑制的有吸引力和替代策略已经出现 Residence Time and Toxicity 不可逆药物与靶标结合本身导致 药物被相邻靶标截获 反应代谢物 （i）当与重组酶或人肝组织制剂一起孵育时的谷胱甘肽（GSH）加合物形成和消耗 （ii）在肝微粒体级分和啮齿动物共价蛋白结合 很好的预测反应模式和在体内滞留的情况 半抗原形成 靶标激酶的选择 靶激酶的补充必须缓慢到足以允许药物每天一次或两次给药 特殊的反应性质：半胱氨酸最常见的共价氨基酸残基, 其侧链带有富电子巯基, 在生化反应中可作亲核试剂进攻药物分子中的亲电基团,（丝氨酸，苏氨酸和赖氨酸）