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细菌学基础 沙井人民医院ICU 赖剑波 青霉素结合蛋白 概念：青霉素结合蛋白是细菌细胞膜表面上的一些特异性蛋白质，Beta-内酰类抗生素能与其相结合，从而抑制细菌细胞壁的生物合成。 主要的青霉素结合蛋白( PBP )： PBP1B* - 催化细菌细胞璧合成的主要酶 PBP1A* - 补充PBP1B酶的活性 PBP2 - 协助维持细菌形态 PBP3* - 参与细菌分裂 舒普深与PBP1B，PBP1A及PBP3结合 第二章 细菌的耐药性及控制策略 第一节 细菌的耐药性 耐药性（drug resistance）是指细菌对药物所具有的相对抵抗性。 耐药性的程度以该药对细菌的最小抑菌浓度（MIC）表示。临床常以药物的治疗浓度小于最小抑菌浓度为敏感，反之为耐药。 抗菌药物的作用机制 一、细菌耐药性的分类 （一）固有耐药性： 指细菌对某些抗菌药物天然不敏感。 与种属有关，主要是缺乏药物作用的靶位，如 二性霉素B可与真菌细胞膜的固醇类结合，改变其通透性，发挥抗真菌作用。细菌 细胞膜则无固醇类，故对二性霉素B具有固有耐药性。革兰阴性菌因有外膜，对作用于肽聚糖类的多种药物均不敏感。 （二）获得耐药性： 由于DNA的改变使其获得耐药性 原因： 1、基因突变 如链霉素的靶位是30S亚基上的 p12蛋白，当染色体上str基因突变后， p12蛋 白构型改变，药物不能与其结合而产生耐药性。 突变的频率很低，与抗菌药物使用无关，但药物存在形成的选择性压力则有利于耐药突变株的存活，最终形成优势群体。 2、可传递的耐药性—质粒介导的耐药性 多重耐药菌株的发现难以用自发突变来解释，1959年发现多重耐药性可由大肠埃希菌传递给志贺菌，首次证实了R质粒的接合传递。 几乎所有致病菌均有耐药性质粒，可通过接合、转导、转化的方式传 递，环境中的抗生素可促进质粒的扩散及耐 药菌的存活。 一、钝化酶（modified enzyme）的产生 耐药菌株通过合成某种钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。 1、β-内酰胺酶（ β- lactamase） ——最主要的灭活酶 目前已发现300多种 新的种类不断出现 对?-内酰胺抗生素造成威胁 β－内酰胺酶的抑制作用 ?-内酰胺酶的分类 由质粒介导的2be类?-内酰胺酶 除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环?-内酰胺类氨曲南 被?-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一 产ESBLs菌株的耐药特点 细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（1-4代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS） 体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效 AmpC 酶 特点（1） 往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC β-内酰胺酶的突变株 所有β-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂 AmpC 酶 特点（2） 突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 β-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%-50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶 碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用 产 ESBL 与 AmpC 的差别 ESBL AmpC 耐药谱 多重 多重 对三代头孢 多耐药 耐药 头孢吡肟 多敏感 敏感 哌酮/舒巴坦 大多敏感 耐药 氧哌/三唑 大多敏感 耐药 头霉菌素 敏感 耐药 碳青霉烯类 敏感 敏感 2、氨基糖甙类钝化酶 可通过羧基磷酸化或羧基腺苷酰化而使药物结构改变，失去抗菌作用。依机理不同分为22种。 由于氨基糖甙类抗生素结构相似，常有交叉耐药现象。 3、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyl transferase） 由质粒编码，使氯霉素乙酰化而失去活性。 以已酰辅酶A为辅酶，可使氨基糖苷类药物 如链霉素、卡那霉素等已酰化而完全失活。 4、甲基化酶 金葡菌质粒可编码一种甲基化 酶，使50S亚基中的23SrRNA上的嘌呤甲基 化，从而对红霉素耐药。 二、药物作用靶位的改变