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绝经前乳腺癌化疗致闭经相关探究 　　[摘要] 绝经前乳腺癌根据患者不同的年龄、化疗方案、是否使用他莫昔芬、卵巢储备功能等可在不同程度上影响卵巢功能。为了准确使用内分泌治疗方案，确定化疗后闭经的绝经前激素受?w阳性乳腺癌患者的卵巢功能至关重要。但是化疗后闭经患者的绝经的诊断标准并不统一，以患者的临床特点、雌二醇激素、FSH来判断绝经并不准确。研究证明检测抗穆勒氏管激素对绝经前乳腺癌化疗后的残余卵巢功能评估有所帮助。本研究回顾了绝经前乳腺癌患者化疗致闭经的机制，同时分析了卵巢功能的标志物，以便指导我们更好的选择内分泌治疗药物 [关键词] 绝经前期；乳腺癌；化疗致闭经 [中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）05-26-05 乳腺癌在生育年龄女性中是最常见的一种恶性肿瘤，初诊大约有30%的患者为绝经前，10%的患者为35～45岁[1]。小于40岁的乳腺癌发病率较低（在美国约5.5%）[2]，但据报道绝经前乳腺癌患者的数量明显增加。即使是早期阶段的乳腺癌，在年轻的患者中，表现出侵袭性更强，预后更差的特点[3]。因此，在这些患者中，若激素受体阳性，大多数患者在化疗结束后选择继续使用内分泌治疗。一部分患者化疗导致闭经（chemotherapy-induced amenorrhea，CIA），并且这些副作用会影响女性生育能力、性功能，发生骨质丢失及绝经期症状，导致女性社会心理压力升高。已有研究证实CIA的发生的因素影响，如年龄、化疗方案和使用他莫昔芬等 为了选择合适的内分泌方案（比如选择芳香化酶抑制剂或者他莫昔芬），确定绝经前乳腺癌患者化疗后的卵巢功能非常重要。芳香化酶抑制剂（AI）被推荐用于绝经后患者的首选治疗，或者在他莫昔芬治疗后序贯使用。芳香化酶抑制剂作为单药禁止用于绝经前或残余有卵巢功能的患者。目前的临床研究中，化疗后致闭经状态的判断只是基于患者的临床特点，如年龄、化疗方案对性腺的毒性、他莫昔芬的使用、月经史、血管舒缩症状、FSH和雌二醇的水平，然而，这些指标并不一定可靠。实际上，在25%～35%的病例中，FSH及雌二醇水平与实际的卵巢功能并不一致[4-5]。判断患者的月经状态很困难，尤其是在患者刚刚做完化疗或者正在化疗中。正确认识CIA有助于对患者选择合适的内分泌治疗，本研究回顾了绝经前激素受体阳性乳腺癌患者化疗致闭经的发生率和病理生理学，及目前判断卵巢储备功能的生化指标，以便指导我们更好的 选择内分泌治疗药物 1 CIA的相关概念 CIA通常是指由于化疗导致的卵巢功能的损害，从而使月经暂时或永久性消失，但至今没有一个准确的定义。不同的研究中涉及的变量不同，例如患者的中位年龄、化疗方案、激素受体阳性的比例、随访时间等，所以CIA发生率难以比较。对CIA的定义也存在差异，有研究认为从化疗开始后持续闭经的起始时间作为CIA的起点，也有些研究认为在化疗结束后作为起点，但基本为月经连续消失3～12个月。大部分文献将CIA定义为从化疗开始后停经至少持续12个月[6]，有文献定义为停经时间持续大于6个月[7]，也有文献认为停经时间持续大于3个月[8-9] 2 化疗致闭经的机制 女性从胎儿期开始至绝经期，卵母细胞持续丢失是一个生理性过程。在西方国家，女性大约在37岁时，卵母细胞会加速萎缩，平均闭经年龄约为51岁[10]。根据世界卫生组织的定义，如果月经停止时间过早（40岁之前），则称为过早绝经，或者卵巢早衰（POF）。化疗诱导卵巢损伤类似于加速卵巢的老化。主要是通过损伤成熟的卵泡细胞或者诱导原始卵泡细胞凋亡，阻止卵泡的生长成熟，加速卵泡闭锁，损伤血管系统和造成皮质纤维化，最终导致闭经[11]。不同的抗肿瘤药物对卵巢细胞造成杀伤的机制及程度不同。Meirow等[11]报道，化疗药物可对正在生长的卵泡造成损伤，此时颗粒细胞分泌的抑制原始卵泡活化的生长因子（如抗穆勒氏管激素）可能减少，造成大量原始卵泡活化后无法排卵最后凋亡，导致提前消耗完原始卵泡，即提前“燃尽”假说 3 化疗致闭经的临床表现 化疗致闭经的临床表现和化疗导致的损伤程度有关，如月经稀发、短暂闭经，和真正的停经。产生类固醇的细胞（卵泡的颗粒细胞和膜细胞）和正在卵泡中生长的卵母细胞受到损伤后表现为月经稀发和短暂闭经，当化疗致卵泡接近完全耗尽（小于1000个），绝经就会发生[10]。Sonmezer等[12]提出尽管很多年轻患者化疗后闭经，但是有相当一部分年轻患者会恢复月经。但是究竟有多少患者发生CIA或月经稀发最后发展为真正绝经，这个比例并不清楚。如果剩余的卵泡从卵泡池中激活，促性腺激素水平可能恢复正常，化疗结束后的数月或数年月经周期可能恢复。年轻的、接受性腺毒性小的化疗方案、拥有更