大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药3.ppt

第二章 中枢神经系统药物第五节 镇痛药Analgesics 一、镇痛药概述 1、疼痛是许多疾病的症状，是机体受到不良刺激或损害的一种反应。 2、剧烈疼痛使人痛苦，严重者可发生休克和死亡。镇痛药可使疼痛减轻或消除。 3、疼痛是疾病诊断的一项指标，在诊断之前要慎用镇痛药。 4、用于镇痛的药物包括：解热镇痛药 麻醉性镇痛药 解热镇痛药作用于前列腺素的生物合成，无中枢副作用； 麻醉性镇痛药作用于中枢阿片受体，抑制痛觉中枢神经。同时产生中枢方面副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等。 5、多数中枢镇痛药有成瘾性，产生戒断症状，所以称为麻醉性(成瘾性)镇痛药，受国家《麻醉药物管理条例》管理。 镇痛药的分类 按来源的不同可分为三类： 1、吗啡类生物碱（植物来源）： 吗啡，可待因 2、半合成镇痛药：埃托啡，纳洛酮 3、全合成镇痛药： －苯基哌啶类：哌替啶 －苯吗喃类：喷他佐辛 －苯基丙胺类（开链类）：美沙酮 重点内容：morphine 二、盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride 2.1 Morphine的结构特征 五环并合结构，有固定编号 含部分氢化的菲环 环上有5个手性碳原子（5R、6S、9R、13S、14R），天然吗啡为左旋体（右旋体无镇痛作用） 环的并合：B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式 左旋吗啡的构象成三维的 T 形，环A，B和E构成“T”形的垂直部分，环C、D为其水平部分。 环D为椅式构象，环C呈半船式构象。 2.2 来 源 从植物罂粟未成熟果实的果汁干燥物（阿片）中提取，精制成盐。 阿片中含20多种生物碱，其中包括吗啡（9～17％）、可待因（0.3～4％）、蒂巴因（0.1～0.8%）。 吗啡和可待因用于镇痛，蒂巴因为半合成埃托啡和纳洛酮的原料。 2.3 吗啡的发现 2.4 理化性质 理化性质 2、具有还原性。 光照下可被空气氧化，生成N-氧化吗啡和毒性的伪吗啡（双吗啡）。反应以自由基机理进行。 盐溶液酸性下稳定，中性或碱性易被氧化。注射液PH值应调为3～5。 保存：避光，密闭，加抗氧化剂（焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）。 理化性质 3、酸重排。 与盐酸或磷酸共热，发生脱水并经分子重排， 生成脱水吗啡即阿扑吗啡。 阿扑吗啡可以用稀硝酸等氧化生成邻苯二醌显红色，用于鉴别。 阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。 理化性质 4、鉴别反应 盐酸吗啡水溶液与中性FeCl3反应显蓝色。（与可待因区分） 与甲醛硫酸溶液反应显紫色（Marquis反应） 与钼酸铵硫酸试剂反应显紫色?蓝色?绿色(Frohde反应）。 限量检查 可待因，蒂巴因，罂粟酸、伪吗啡、N-氧化吗啡。 2.5 体内代谢和吸收 3位、6位羟基与葡萄糖醛酸结合，是活性形式。 脱N甲基生成去甲基吗啡，毒性增大。 口服生物利用度低，常用皮下注射。 2.6 临床应用 激活中枢阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用。 用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。 副作用：成瘾性和耐药性，便秘，恶心，呼吸抑制等。 2.7 结构改造 1929年开始，对吗啡进行结构改造，并研究其构效关系。 吗啡分子中可被修饰的部位，主要为： 3、6位羟基，7、8位双键，17位氨甲基。 2.8 构效关系 1、A环通过单键连接到D环是最基本的结构。 2、N取代基是镇痛活性的关键，被不同取代基取代，从激动剂转为拮抗剂。 3、6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。 构效关系 4、 7、8位双键打开，活性与成瘾性都增加。 5、 3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。 2.9 中枢镇痛药的结构特征 1、分子中具有一平坦的芳环结构； 2、有一碱性中心，与芳环在同一平面。在生理pH时可部分电离为阳离子； 3、含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分（C15、C16）在立体构型中，凸出于平面前方。 合成镇痛药的活性构象 2.10 三点结合的受体模型（1954） 设想的受体包括三个部分： 1、一个平坦的结构与药物的苯环部分结合（范德华作用）； 2、一个阴离子部位与药物的正电中心结合（静电作用）； 3、一个方向与哌啶环相适应的空穴（立体互补）。 受体的四点模型 平坦区＋阴离子部位＋空穴＋亲脂部位 受体的五点模型 平坦区＋阴离子部位＋空穴＋激动剂结合位置＋拮抗剂结合位置 The comments of D.K. de Jongh To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady. He has written her many a letter and quite oft