《微生物耐药基础和临床》2013 第三讲 细菌耐药性的形成机制.pptVIP

* 利福平 ( r i f a mp i n )： 利福平是利福霉素的半合成衍生物 ，通过与细菌 R N A 聚合酶B亚基结合，干扰、抑制细菌的转录过程，实现杀菌效果。r p o B基因是细菌 R NA聚合酶 B亚基的编码基因，链霉素 ( s t r e p t o my c i n ) ：最近的研究认为大多数菌株耐链霉素的产生是由于核糖体蛋 白 1 2编码基因( r p s L) 或 1 6 S r R NA编码蛋 白( r r s ) 突变所致。 吡嗪酰胺 ( p y r a z i — n a m i d e )： 细菌的吡嗪酰胺酶将吡嗪酰胺转化成吡嗪酸．而吡嗪酸对结核杆菌具有毒性作用。在吡嗪酰胺的耐药菌株中发现丧失酰胺酶 ( 吡嗪酰胺酶或烟酰胺酶 ) 的活性，促进了对编码吡嗪酰胺酶的基因p n c A的研究 乙胺丁醇 ( e t h a ma b u t o 1 )： 作用于靶分子阿拉伯糖基转移酶，抑制阿拉伯糖基聚合人阿拉伯乳聚糖．从而影响细胞壁分枝菌酸一阿拉伯半乳聚糖一 肽聚糖复合物的形成，导致细菌细胞的死亡。最近的研究表明， 结核分枝杆菌耐乙胺丁醇与阿拉伯糖基转移酶的编码基因 embAB C操纵子突变或 emb蛋 白过度表达有关， 该操纵子由embC、embA和embB 3个基因组成，其中embB基因突变是耐乙胺丁醇产生的主要原因。 * * 抗生素是一把双刃剑，一旦被滥用，不仅不利于健康，还会给人体带来严重伤害。细菌在抵抗抗生素的杀灭作用时，会产生耐药性，导致耐药细菌的出现。在不合理使用抗生素的情况下，抗生素频繁刺激细菌，使细菌迅速耐药，甚至任何一种耐药菌都有可能发展成为超级耐药菌。近年来由于对抗生素的过分依赖和滥用，使抗生素在治疗的同时，又成为威胁人类健康的“隐形杀手”。 * * 定期公布各标本的病原菌分离率和耐药谱 避免用抗生素作预防性治疗 Hfr菌株：染色体上带有质粒基因 F′质粒：带有染色体基因的F质粒 染色体耐药基因 质粒 耐药基因在细菌间及染色体和质粒之间的转移 耐药基因在细菌内的移动及在细菌间的转移 耐药基因在细菌之间的转移 基因元件：游离DNA、质粒、染色体片段 耐药基因在染色体和质粒中间的转移 基因元件：转座因子、整合子，质粒 携带耐药基因的基因转移元件（游离DNA片段、质粒、转座子、整合子、染色体）通过转化、转导、接合等方式由供体菌转移到受体菌中，细菌以此获得外源性耐药基因，形成耐药株或多重耐药株。耐药基因也因此在细菌间广泛传播。 供体菌 受体菌 耐药基因 耐药基因的转移 细菌间基因的友好分享 Genetic elements carrying mobile genes in bacteria Gene cassette Integron Transposon Plasmid Integration/excision Chromosome Integration/excision Phage infection Prophage Integration/ excision Lysis DNA 耐药株被筛选， 并由劣势菌成为优势菌 三、细菌的适应性耐药 没有特定的基因改变，变异发生在转录水平， 即耐药表型突变。 耐药基因的调控机制 群体感应系统：生物被膜的形成 抗菌药物诱导的耐药表型突变 ?-内酰胺类抗生素 ： 诱导 ?-内酰胺酶产量增加 激活金葡菌mecR1基因，产生PBP2a， 对甲氧西林等?-内酰胺耐药 四环素，氯霉素等 ： 诱导大肠杆菌marA基因表达，多重耐药。 耐药基因的调控机制 大肠杆菌主动外排系统的表达受Mar操纵子调控。 甲氧西林耐药性的表达调控基因（mecRI、 mecI ）及其辅助基因（femA、femB、femC、femD）。这些基因的协同就使得MRSA对β-内酰胺类具有更高度耐药性。 群体感应系统 细菌密度感应系统 * 群体感应系统调控细菌生物被膜的形成 耐药表型突变株 四、抗菌药物在耐药性形成中的作用 抗菌药物压力是细菌耐药性形成的主要推手 抗生素的诱导作用，提高突变率 （基因突变是随机的） 抗生素的筛选作用 （表型筛选是定向的） 双刃剑 杀菌 ？ 筛选耐药株 抗生素的诱导作用 提高基因突变率 耐药表型突变株 ?-内酰胺类抗生素 ?-内酰胺酶产量 ?-内酰胺类抗生素 激活金葡菌mecR1产生PBP2a 对甲氧西林耐药 四环素，氯霉素等 诱导大肠杆菌marA基因表达 多重耐药 耐药菌株： 抗生素耐药基因突变株的筛选作用 长期、不合理使用抗生素： 劣势菌 优势菌