巨噬细胞移动抑制因子详解.pdf

巨噬细胞移动抑制因子活性机制与炎症性疾病 东南大学附属中大医院麻醉科 汪福洲 景亮 南京,210009 巨噬细胞移动抑制因子（MIF ）作为一种多能细胞调节蛋白，是与多种疾病有着密切关系 的“新型分子”。尽管最初因MIF 能够抑制豚鼠巨噬细胞随机移动而得名，但随着MIF 在机体 生命活动中一系列生理及病理生理作用的相继确认，已激起了对其在体内多种疾病病理过程中 重要调节作用的高度关注。现今认为，MIF 是集细胞因子、神经内分泌激素和酶特性于一身的 多效能蛋白分子，虽然MIF 只占脑垂体分泌总量的0.05%，但其可能是生物体系统性应激反应 整体的一个重要调节部分。大量资料显示 MIF 在细胞因子调节通路上与糖皮质激素（GC ）一 样起着控制“调定点”的作用。这里我们主要对MIF 活性的分子机制、在炎症性疾病中是作用 及可能的治疗学方法等方面的新进展作一介绍。 1. MIF 分子结构和基因 1.1 分子结构 MIF 的 cDNA 编码含 115 个氨基酸残基的蛋白质，其相对分子质量约为 12.5kDa，跟其它蛋白相比并无明显生物序列同源性。放射图谱分析显示，人类与鼠 MIF 之间 约90% 的氨基酸序列相同，MIF 晶体结构是由含2 个反向平行α螺旋和6 个β片层的三个单体 组成的同源三聚体，形成一末端开放的中空结构。 1.2 基因 人类MIF 编码基因位于染色体22q11 ·2 ，含3 个外显子205 、173 和183bp， 2 个内含子189 和95bp。MIF 启动子包含多个GC，不含TATA 盒，说明其多个转录起始位点的 存在。然而，多个组织MIF mRNA 分析只显示出其单个转录位点的存在，约含800 个核苷酸， 应用高显示液相染色体图谱分析技术说明了MIF 基因存在多态性[1]，其中CATT 重复元件包含 5-8 个等位基因，两个内含子多态位点位于+254 （T/C ）和+656 （C/G ）。 2. MIF 生物学作用的分子机制 2.1 MIF 的分泌与受体 用内毒素刺激单核细胞，显示 MIF 不经过内质网而是通过一非传统蛋白分泌路径释放出 胞。非传统蛋白出胞的典型抑制剂 Glyburide 和Probenicid 能够强烈抑制MIF 的分泌，说明 [2] MIF 分泌出胞时有ABCA1 通道蛋白的参与 。 MIF 活性的发挥需与多种胞内蛋白相互作用，而这首先需要 MIF 信号的跨膜传递。克隆 表达和功能分析发现CD74 是MIF 的高亲合力膜结合蛋白，起着MIF 跨膜受体的作用。在重组可 溶性CD74 分子，MIF 结合于其 109-149 氨基酸残基部位，从而活化胞外MAPK 信号传导、细胞 [3] 增殖分化和前列腺素E2 的产生 。 2.2 对糖皮质激素（GC）作用的调节 东南大学附属中大医院麻醉科，南京210009 1 2.2.1 cPLA 机制 胞浆磷脂酶A （cPLA ）及其活化后产物花生四烯酸是炎症反应的重 2 2 2 要调节因子。GC 以cPLA2 为目标靶点，通过抑制其活化来达到抗炎作用的发挥。无论外源性MIF 的给予还是内源MIF 的释放都能诱导静止成纤维细胞的活化增殖，此反应与丝裂源活化蛋白激 酶（MAPK）亚家族p44/p42 ERK 的持续活化相关，并且依赖于蛋白激酶A （PKA）的活性。ERK rsk 的信号传导引起一系列胞浆蛋白磷酸化，其中包括cPLA2 ，c-myc 和 P90 。而MIF 诱使 cPLA2 发生的磷酸化后活化最终是通过ERK-MAPK 机制释放花生四烯酸来实现对GC 的反向调节。 2.2.2 NF- κB 途径 核转录因子-kappa B （NF- κB）是炎性细胞因子基因表达的重要 调节因子。而GC 一方面通过抑制NF- κB 的p65 亚单位与靶基因位点的结合而阻断NF- κB 转录 活性；另一方面促进NF- κB 的抑制因子I- κB 的合成，从而胞浆I- κB 浓度增加使NF- κB/I- κB 复合物形成增多而阻断NF- κB 向核内的转移来实现