第八章 生物制品概念.doc

生物制品生物制品主要是指微生物、病毒动植物通过生物技术普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生产出来的用于人疾病预防、治疗和诊断用的产品B型流感嗜血杆菌结合疫苗；B型流感嗜血杆菌结合疫苗 流行性感冒裂解疫苗；流行性感冒裂解疫苗（儿童型） 吸附无细胞百白破联合疫苗 人用狂犬病纯化疫苗 麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗（普祥立适） 吸附无细胞百白破联合疫苗 风疹减毒活疫苗 伤寒VI多糖疫苗 口服轮状病毒活疫苗 乙型脑炎减毒活疫苗 23价肺炎球菌多糖疫苗(纽莫法) 重组(CHO细胞)乙型肝炎疫苗 重组酵母乙型肝炎疫苗(酵母) 风疹减毒活疫苗 三，抗毒素： 抗蝮蛇毒血清；抗五步蛇毒血清；抗银环蛇毒血清；抗眼镜蛇毒血清 破伤风抗毒素(TAT) 四，细胞因子： 注射用重组人干扰素： 干扰素的分类　1. 天然IFN 干扰素种类繁多，分子量也不同，亦有不同的抗原性。目前了解由人的不同细胞产生的干扰素至少有三种不同的抗原成分：干扰素（IFN）是病毒或其他干扰素诱生剂刺激细胞所产生的一类分泌性蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学活性。α干扰素主要由人白细胞产生，β干扰素主要由人成纤维细胞产生，α和β干扰素属于型干扰素，抗病毒作用较强。γ干扰素由T细胞产生，为型干扰素（免疫干扰素），其免疫调节作用较抗病毒作用强。同一型内按氨基酸组成差异再分20多个亚型：α1、α2、α3……在同一亚型内又因氨基酸的差异而细分，如α2：有三种：α2a、α2b、α2c。?人自然干扰素是通过分别刺激淋巴母细胞和人体白细胞，然后提纯制备而得。目前市场供应的只有由类淋巴母细胞产生的干扰素（IFN）…αN1，是天然的多亚型的混合物。临床用的主要是重组制剂，有α2a和α2b。事实上，人白细胞产生的干扰素有99%为Le，1%为F，人成纤维细胞产生的干扰素占80-99.9%；而由Namalva细胞系（为一种由Burkitt淋巴瘤患者所得的类淋巴细胞系）产生的干扰素中有85%为Le， 15%为F. 唯有T淋巴细胞产生的干扰素则因应用不同诱生剂而不同，如以短小棒状杆菌诱导，主要为Le(＞95%); 如果用PHA诱导，则主要产生T(＞80%) 　　2. 非天然 IFN 　　主要指基因工程IFN，即以DNA重组技术生产的IFN。基因工程IFN具有与天然IFN完全相同的生物学活性。 非特异免疫是针对病毒感染的第一道防线。其中，干扰素和NK细胞起主要作用。 干扰素的作用机制：干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥效应。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列生休过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋白主要包括2′-5′A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。干扰素的作用特点：间接性：通过诱导细胞产生抗病毒蛋白等效应分子抑制病毒。广谱性：抗病毒蛋白是一类酶类，作用无特异性。对多数病毒均有一定抑制作用。种属特异性：一般在同种细胞中活性高，对异种细胞无活性。发挥作用迅速：干扰素既能中断受染细胞的病毒感染又能限制病毒扩散。在感染的起始阶段，体液免疫和细胞免疫发生作用之前，干扰素发挥重要作用。 干扰素还具有免疫调节活性及抗肿瘤活性：包括激活巨噬细胞，活化NK细胞，促进细胞MHC抗原的表达等；此外干扰素还能直接抑制肿瘤细胞的生长。 噬酸性细胞的多种功能。2.毒理作用：2.1急性毒性：结果表明，以最大浓度给小鼠静脉注射和皮下注射，未能求出LD50。其最大耐受量达5000μg/kg，相当于人临床用量（5～10μg/kg）的500～1000倍，观察14天，皮下注射和腹腔注射两种给药途径，动物均未见有明显行为异常，生长良好，毛色光泽，二便正常，无动物死亡。2.2大鼠长期毒性：用Wister大鼠分为大剂量组（600μg/kg/日）和rhGM-CSF小剂量组（300μg/kg/日），每天皮下注射1次rhGM-CSF，连续五周，结果表明：试验组大鼠的活动、行为、进食情况、体重、大小便等均无异常。血液学和血液生化检查，各项指标及重要脏器肉眼和病理组织学检查，均未见异常改变。恢复性观察，也未发现延迟毒性反应。2.3犬长期毒性试验：健康杂种犬rhGM-CSF300μg/kg/日和150μg/kg/日，每天皮下注射1次，连续五周，结果表明：rhGM-CSF对犬的活动、行为、进食情况、体重、二便、重要脏器重量均未见有明显影响。血液学和血液生化检查，各项指标正常。重要脏器肉眼和病理组织学检查，均未见异常改变。恢复性观察，未发现延迟毒性反应。2.4生殖毒性试验——致畸敏感期毒性试验：rhGM-CSF大剂量（600μg/kg/日）使大鼠胎仔的体重和身长发育明显抑制，表明rhGM-CSF大剂量对大鼠胚胎