假性醛固酮减少症Ⅱ型的临床和发病机制研究现状.pdfVIP

· 736· 国际内科学杂志2007年l2月第34卷第l2期 假性醛固酮减少症Ⅱ型的临床和发病机制研究现状 龚 慧 综述； 汤正义，宁 光 审校 一～一 一～一一～ 一 ～一～ 一 ～～一 一 一～一 一一一～一 一一 一一一 ～一一一一 一～ 一一一 ～一～～一 一_三 一一一 一～～一一 一 一一一 ～ 一一一 ．一 一一一 一一一～～ 一 ～一～ 一一一～．一 一 一一一～一一～～一一一 一一～ 一 一～一 一一 ～～ 一 摘要：假性醛固酮减少症Ⅱ型(PHAⅡ)是一种极为罕见的常染色体显性遗传病。患者的主要临床特 征包括高血钾、高血压、高血氯、代谢性酸中毒，同时肾小球滤过率正常。该病的发生是由于无赖氨酸 激酶(WNK)1和WNK4基因的突变，导致肾小管多种离子转运蛋白功能异常，水钠潴留，钾离子分泌减 少，这些蛋白功能异常可以用噻嗪类利尿剂纠正。 关键词：假性醛固酮减少症Ⅱ型(PHAII)； 高血压；高血钾； WNK4；WNK1 中图分类号：11586．9 文献标识码：A 文章编号：1004—2369(2007)12—0736—04 假性醛固酮减少症Ⅱ型(Pseudohypoaldosteron— 2 发病机制 ism Type 2，PHAⅡ)，又称Gordon综合征、家族性高 PHAⅡ发现之初，因高血压和高血钾使用了噻 血钾高血压(Familial hyperkalemia and hypeflension， 嗪类利尿剂，结果纠正了患者的高血压和代谢异常， FHH)，是一种极为罕见的常染色显性遗传病，呈家 因而推测PHAⅡ的发病可能与远曲小管顶端膜上 族性发病，亦有散发的病例报道。目前已知PHA 1I 噻嗪类敏感的Na 一CI一转运蛋白(Thiazide sensitive 是由于基因突变¨ ，导致丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 Na ．C1一CO transporter，TSC)的功能改变相关。2001 中无赖氨酸激酶[with-no．1ysine(K)protein kinase， 年Wilson等¨ 经定位克隆证实后提出，PHAⅡ的发 WNK]1或WNK4酶活性改变，进而引起肾小球上 病与WNK1和WNK4基因的突变有关，与编码TSC 皮多种转运蛋白功能紊乱 J，临床上以高血钾和高 基因无关。 血压为主要表现的一种综合征。 WNK是一组丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，因其催 1 流行病学 化结构域亚域Ⅱ中不存在与ATP结合所必需的赖 PHAⅡ发病极为罕见，确切的发病率尚不清楚。 氨酸而得名。WNK共有4个成员：WNK1，WNK2， 1964年Pave~和Pauline首次报道了1个散发病 WNK3和WNK4，它们的催化结构域中有大于85％ 例 J。到目前为止，文献中报道过的家系仅仅约20 的同源性¨‘。。。 个，散发病例l0余个。其中经过家系连锁分析，明 WNK1基因定位于12p13．3，长约156 kb，共28 确基因突变类型的家系仅7个，根据基因异常分型 个外显子，WNK1的突变是1号内含子内大片段碱 见表 l。 基的缺失，有两个PHAⅡ家系中分别发现WNK1基 收稿日期：2007-06—18；修回日期．2007-08—25 作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科 上海市内分泌代谢病临床医学中心 上海市内分泌代谢病研究所，上海 2oo025 国际内科学杂志2007年l2月第34卷第12期 · 737· 表1 PHA 11的基因分型与相应的突变位点 因1号内含子内22 kI】和41 kb大片段的缺失，前者 达量显著增加。将这些小鼠分别以含10％钾的饮 的缺失包含在后者的序列中，这些突变可使WNK1 食喂养，突变致病型转基因小鼠数天后相继死亡，相 的基因表达增多，导致该激酶活性增加¨J。 对照的野生型