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年龄有关性黄斑变性发病机制研究进展[摘要] 年龄相关性黄斑变性（ARMD）是发生于中老年人中的致盲性眼病，其发病率呈上升趋势。多年来，国内外学者对其危险因素，发病机制，诊断及治疗进行了大量研究，但由于疾病本身的复杂性，仍存在许多争议。该文就近年来国内外对年龄相关性黄斑变性的发病机制研究进展作了综述 [关键词] 年龄相关性黄斑变性 发病机制 年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration ARMD）是发生于中老年人中的致盲性眼病之一，其病因不明，可能与黄斑长期慢性光损伤、遗传、代谢、种族、饮食等多种因素有关。上述多种因素导致视网膜色素上皮细胞和神经视网膜发生退行性变从而造成不可逆性视力下降或丧失。 ARMD可分为干性（萎缩性）和湿性（新生血管性）两型，干性ARMD主要有玻璃膜疣、RPE异常和地图样萎缩改变；湿性ARMD主要以脉络膜新生血管、RPE脱离或盘状纤维化为病理特点。目前本病在欧美国家是老年人致盲的主要原因之一[1]，在我国也呈上升趋势。美国的一项流行病学研究显示[2]ARMD在52～64岁的人群发生率为2%，75岁以上人群则上升到28%。因此，人们越来越重视此病。ARMD的具体发病机制尚未完全清楚，现有以下假说，且各有其侧重点 1 氧化刺激学说 许多年龄相关疾病均与活性氧中间物（reactive oxygen intermediates，ROI）的积累有关，如过氧化氢、单态氧、超氧负离子、氢氧自由基等。氧自由基过多或清除过慢，会对生物体产生一系列损害，由于多种原因视网膜对ROI特别敏感，如光感受器内高氧张力，长期暴露于光辐射下，光感受器外节含高比例多聚不饱和脂肪酸，视网膜和RPE细胞内含大量生色团如脂褐素、黑色素、细胞色素C等。近年来大量的研究证明，脂褐素在ARMD的氧化损伤中起重要的作用[3] 脂褐素是一些细胞如神经元、心肌细胞、RPE细胞在衰老过程中逐渐积累的一种棕黄色具有自发荧光特性的物质，脂褐素一旦形成，就不会从细胞内自然消失。研究证明随着年龄的增长，RPE细胞内积聚大量的脂褐素，脂褐素吸收一定波长的光（尤其是蓝光）与氧作用可以产生超氧负离子、单态氧和过氧化氢等。它们与氧、蛋白质、脂质、碳水化合物、核酸等相互作用导致了脂质的过氧化、溶酶体酶及抗氧化酶等的失活，进一步引起细胞膜和溶酶体功能异常[4]。由此RPE细胞吞噬功能下降，造成脱落感光细胞外节异常沉积，引起正常感光细胞的变性增加；另一方面，RPE细胞凋亡或脉络膜血管异常，均可引起细胞内物质的释放，诱发局部的炎症反应形成玻璃疣 2 遗传基因学说 研究表明ARMD具有一定的家族倾向性[5]，大约1/4ARMD的发生是由遗传因素决定的[6]，近十年的研究发现有几种基因与之有关如ABCA4、Fibulin5、VMD2 、TIMP3等 (1)ABCA4：ABCA4基因位于1p13-21，是常染色体隐形遗传Stargardt病的致病基因，编码视网膜感光细胞特异性的视网膜ATP结合转运蛋白。ABCA4基因突变可影响感光细胞中视黄醇类的转运和细胞内钙离子的存储和释放，由此导致视网膜变性 (2)Fibulin5：Fibulin5基因位于染色体2p16-21区域，编码一种细胞外基质蛋白，正常人眼球的Bruch膜及脉络膜毛细血管间隙有该蛋白表达，而在ARMD患者的RPE及小玻璃疣下的病理性基底膜沉着物上也发现该蛋白，Stone等[7,8]对大样本的ARMD病例系统的分析Fibulin基因，结果显示1.7％的患者出现Fibulin5基因的错义突变，提示Fibulin5与ARMD存在相关性 (3)VMD2：VMD2基因为卵黄样黄斑营养不良的治病基因，定位于11q13，编码一种分布在视网膜色素上皮基底部的跨膜蛋白，维持RPE细胞的正常运输，有研究发现有些ARMD患者的VMD2基因存在突变，但还不能确定相关性 (4)TIMP3：TIMP3基因位于22q，具体作用尚未明确，其突变可导致Sorsby眼底萎缩病，有研究显示其突变可能与渗出性ARMD有关 目前认为ARMD是一种多因子遗传性疾病，对于各个基因在ARMD中的作用及其发病机制还需进一步的研究 3 炎性免疫学说 近年来研究者用免疫组化方法检测到玻璃膜疣内含有C反应蛋白、多种补体成分、补体抑制物、免疫球蛋白轻链以及人类组织相容性抗原，并且在视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞下腔检测到补体激活物，如C1q、脂褐素、糖基化终产物等，而C反应蛋白又可增强其激活效应[10]。因此，RPE可能是补体攻击的目标，RPE细胞受到免疫攻击后可启动玻璃膜疣形成，RPE细胞死亡则可导致地图样萎缩，RPE细胞功能