HDL HDL-C研究的现状及展望.ppt

北京协和医院心内科 严晓伟 CHD与HDL-CFramingham Heart Study HDL-C 是CHD的强力预测因子 他汀不能消除低HDL－C相关的CHD危险 非诺贝特对糖尿病血脂异常的作用 VA-HIT ：HDL-C是CHD事件的独立预测因子 治疗后HDL-C越高，CHD事件率越低 ARBITER 2: ? CIMT相比于基线（12m） 他汀+ 烟酸 安全 2/3的患者出现潮红 依从性 90% ARBITER 2: 终点事件 复合临床终点 不稳定心绞痛/心梗入院 中风 猝死 血管再通术 进一步对升高HDL-C新途径的探索 Torcetrapib系列研究 3 项替代终点研究： ILLUSTRATE1、 RADIANCE 12、 RADIANCE 23 1 项临床终点研究： ILLUMINATE4 Torcetrapib的临床终点研究： ILLUMINATE Torcetrapib显著升高HDL-C (↑72.1%)，主要终点事件风险未降反增 对Torcetrapib/阿托伐他汀组的Post-hoc分析 ILLUMINATE研究被迫提前终止，对HDL-C的探讨依然在继续…… 什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？ 药物本身的副作用！Torcetrapib的靶点外效应： 如影响血管紧张素-醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高 CETP抑制剂的类效应？ 虽升高HDL-C水平，但影响HDL功能？使HDL不能有效转运？ HDL如何影响动脉粥样硬化进程？ Torcetrapib 的替代终点研究：升高HDL-C，未能影响动脉粥样硬化进程 Am J Cardiol. 2007 Jun 15;99(12):1698-705对HDL-C作用的大讨论 HDL的“质”比HDL-C的“量”更重要 HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关 单纯血浆HDL-C水平不能代表HDL功能，HDL本身的功能具有两面性 HDL与心血管疾病的关系还有待探索…… SR-BI的跨膜结构（或以二聚体形式发挥作用） 肝SR-BI选择性摄取HDL-C “HDL-C”具有两面性The two faces of the ‘good’ cholesterol HDL的代谢途径，导致形成不同的HDL颗粒 什么原因促使“好”HDL变“坏”？ The two faces of the ‘good’ cholesterol 研究显示，下列因素会影响HDL的功能 外科手术1 流感2 慢性系统性炎症 3, 4 ，如冠心病 、糖尿病、CTD等 Torcetrapib的研究对现实的意义 发展以HDL-C为目标的治疗方法时，应更多关注HDL的功能，而不单纯是HDL-C水平 目前认为升高HDL-C会带来临床获益，还为时尚早 HDL的心血管保护作用促使人们不断探索升高HDL-C的新方法 首先来看Torcetrapib的三项替代终点研究。 ILLUSTRATE、RADIANCE 1和RADIANCE2是分别在冠心病患者、遗传性家族性高胆固醇血症患者（FH）和混合性高脂血症患者中进行的研究，这3项研究为期2年，共入选了超过2,800名患者，采用IVUS或颈动脉B型超声测定，以评估与单用阿托伐他汀相比，Torcetrapib与阿托伐他汀的复方制剂能否更强逆转动脉粥样硬化进程。 研究结果显示， Torcetrapib确实显著升高了HDL-C水平，但令人失望的是，这三项研究均未获得预期结果， Torcetrapib未能显著逆转动脉粥样硬化进程。相反，Torcetrapib还使受试者收缩压升高了4.6mmHg。 升高HDL-C一直是人们探索除降LDL-C外的抗动脉粥样硬化新途径的兴奋点。 辉瑞公司斥资8亿美元研发的升高HDL-C的药物——Torcetrapib，是一种胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂，它能在载脂蛋白-B中抑制HDL-C同甘油三酯的交换，从而使血循环中HDL-C升高。其系列研究包括3项替代终点研究和1项临床终点研究。人们对Torcetrapib药物的研究寄予厚望。 ILLUMINATE是Torcetrapib的一项临床终点研究。该研究旨在评估，在LDL-C降至正常水平的情况下，与单用阿托伐他汀相比，Torcetrapib与阿托伐他汀的复方制剂能否降低冠心病及冠心病等危症患者的主要心血管事件风险。该研究入选了来自7个国家的共15,067名患者，计划随访4.5年。 当研究平均随访至550天时，结果显示， Torcetrapib确实显著升高了HDL-C水平，HDL-C升高72.1%。但令人惊讶的是，主要终点事件风险不但没有降低，反而增加了25%。 ILLUMINATE研究被迫提前终止。它颠覆了人们