第三章 13退行性变.ppt

Neurodegenerative diseases, such as Parkinsonism, Huntington’s disease and Alzheimer’s disease, are all associated with progressive loss of neurons and their functions. 中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidative stress）等假说受到广泛重视。 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。 概述 一、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人James Parkinson首次描述。 该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。 概述 二、病因学研究 1959年发现利血平可致小鼠运动不能、僵住、镇静作用，可用多巴胺逆转。 吩噻嗪类药物也可引起帕金森病的表现，该类药物是多巴胺受体的阻断剂； 1959年：发现人脑内约有80％的多巴胺集中在基底神经节，大多数在纹状体的尾状核和壳核； 1960年：发现帕金森病患者脑内的多巴胺仅相当于正常人的10％左右或更低。 左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状； 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。 概述 三、病因：10％有家族史；脑动脉硬化、病毒性脑炎、药物中毒等。主要病变在黑质－纹状体多巴胺能神经通路。 乙酰胆碱和多巴胺能系统在纹状体和黑质水平的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。 PD患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理性，而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。 概述 四、抗帕金森病药物分类 目的：恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态 拟多巴胺药 胆碱受体阻断药 第一节 拟多巴胺类药 分为： 多巴胺前体药（左旋多巴） 多巴胺受体激动药（溴隐亭、培高利特） 左旋多巴增效剂 L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂（卡比多巴、苄丝肼） 单胺氧化酶B抑制剂（司来吉兰） COMT抑制药 左旋多巴（Levodopa, L-dopa) 【体内过程】 【药理作用及应用】 治疗帕金森病 特点： 轻症及年轻患者疗效好 肌肉僵直和运动困难较肌肉震颤症状好 2～3周起效，1～6月获最大疗效 疗效与用量和疗程有关 对其他原因引起的帕金森综合症有效，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效（使用M受体阻断剂治疗）。 【药理作用及应用】 治疗肝昏迷 【不良反应-早期反应】 胃肠道反应：80％患者治疗初期产生胃肠道反应；这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致（多潘立酮）。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少。 心血管反应：体位性低血压；继续用药可产生耐受，使得低血压症状减轻。此外，由于DA可兴奋 ? 受体，故可引起心律失常。 【不良反应-长期反应】 不自主异常运动（DA受体过度兴奋）：