泮托拉唑杂质的合成研究.docxVIP

ChineseJournalofNewDrugs2009,18(10)·实验研究·泮托拉唑杂质的合成研究陈　帅,李　薇,童元峰,郝玲花,吴　松(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所,北京100050)　　[摘要]　目的:合成泮托拉唑合成中产生的杂质。方法:以52二氟甲氧基222巯基21H2苯并咪唑和22氯甲基23,42二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)为原料,经缩合,氧化,两步反应合成泮托拉唑砜及泮托拉唑砜氮氧化物。结果:最后化合物经核磁共振谱、质谱确证。结论:本路线合成的化合物可作为泮托拉唑质量控制中的杂质对照品,从而对杂质进行准确的定性、定量控制。[关键词]　泮托拉唑;合成;杂质[中图分类号]R914.5　　[文献标识码]B　　[文章编号]1003-3734(2009)10-0940-02SynthesisoftheimpurityofpantoprazoleCHENShuai,LIWei,TONGYuan2feng,HAOLing2hua,WUSong(InstitueofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciencesPekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)[Abstract]　Objective:Tosynthesizetheimpurityofpantoprazoleasareferencesubstance.Methods:ThesulfoneofpantoprazoleanditsN2oxideweresynthesizedfrom52difluoromethoxy222mercapto21H2benzimi2dazoleand22chloromethyl23,42dimethoxypydinethroughcondensationandoxidation.Results:Thestructurewasverifiedby1H2NMRandMS.Conclusion:Thesynthesizedcompoundscanbeusedasthereferencesubstanceoftheimpurity,sotheimpuritycanexactlybecontrolledqualitivelyandquantitively.[Keywords]　pantoprazole;synthesis;impurity　　泮托拉唑钠(pantoprazolesodium),化学名为52二氟甲氧基222[(3,42二甲氧基222吡啶基)甲基]亚磺酰基21H2苯并咪唑钠盐·一水合物[1],是一种新型质子泵抑制剂,临床主要用于抗消化道溃疡,治疗胃2十量控制。我国由于没有杂质对照品供应,目前系采用自身对照法,其定性定量的准确性欠佳。本实验对上述杂质进行合成研究,以期解决泮托拉唑质量控制所需的杂质对照品来源。二指肠溃疡、食道炎等。泮托拉唑可抑制刺激胃壁细+/K+2ATP酶而发挥抑酸作用,具有胞分泌胃酸的H实验部分[2-3],与细胞色素P450安全可靠、不良反应小的特点1　仪器与试剂无相互作用,无药物相互作用[4],具有高选择性[5]。实验用试剂均使用分析纯试剂,52二氟甲氧基2泮托拉唑钠在合成中容易过氧化而产生杂质泮22巯基21H2苯并咪唑和22氯甲基23,42二甲氧基吡啶托拉唑砜及泮托拉唑砜氮氧化物,国外质量标准中盐酸盐为工业原料;熔点由YRT3熔点仪测定,温一般均采用杂质对照品法对其进行准确的定性、定度未校正;NMR用400MHzVarainMercury400型核磁共振仪测定,TMS内标;质谱用Autospec2Ultima[基金项目]　卫生公益性行业科研专项经费资助(200802038)[作者简介]　陈帅,男,硕士研究生。[通讯作者]　吴松,男,研究员,主要从事新药研究与开发。联系电话:(010E2mail:ws@。ETOF型质谱仪测定。2　实验方法合成路线见图1:9　40中国新药杂志2009年第18卷第10期?1994-2009ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.ChineseJournalofNewDrugs2009,18(10)图1　泮托拉唑砜及其氮氧化合物的合成路线1　52二氟甲氧基222{[(3,42二甲氧基222吡啶基)甲831.14(2M+1),853.12(2M+Na)(文献[6])。基]硫}21H2苯并咪唑(Ⅲ)的制备将1.166g(11mmol)无水碳酸钠加入到反应瓶结果和讨论中,加入10mL水,搅拌溶解,加入20mL95%乙醇,在合成泮托拉唑砜时,为了得到杂质的对照品,再加入2.16g(10mmol)II,搅