04解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptVIP

第四章;解热镇痛药和非甾体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药兼有类似的抗炎、解热、镇痛作用，作用机制相同，解热镇痛药以解热镇痛为主。非甾体类抗炎药(处方药)以抗炎作用为主。它们总称为非甾体抗炎药。 非甾体类抗炎药与甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药是与甾体类抗炎药(激素类)相对而言的，非甾体类抗炎药化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。;4.0解热镇痛药与非甾体抗炎药的作用机制;炎症的基本病理过程—— 1.发炎组织损伤（致炎因子）引起炎症介质释放； 2.微循环改变，血管扩张； 3.毛细血管通透性和渗出液增加； 4.白细胞渗出，发挥作用； 5.结缔组织细胞增生。 ——即变质、渗出、增生。 炎症介质是一类参与炎症反应并具有致炎作用的自体活性物质。炎症介质主要有：组胺、5－羟色胺 、前列腺素、白细胞三烯（LT）、血浆蛋白酶、缓激肽、纤维蛋白肽。其中前列腺素（PG）被认为是主要的炎症介质。; 作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。 前列腺素是一类主要的炎症介质。另外已经证明前列腺素(Prostaglandines, PGs)是一类致热物质，其中前列腺素E2(PGE2)致热作用最强。前列腺素本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质例如缓激肽、5-羟色胺等的致痛作用，使疼痛加重。 非甾体抗炎药通过抑制花生四烯酸环氧化酶(Cyclo-oxygenase，COX)阻断前列腺素的生物合成发挥消炎、解热、镇痛作用。;COX-1 COX-2;发展方向1—— 开发环氧化酶和脂氧化酶双重抑制剂 发展方向2—— 近年来发现环氧合酶COX有1和2两种亚型: 环氧化酶1（COX1）：可保护胃肠粘膜细胞 环氧化酶2（COX2）：是导致炎症反应的酶 因此寻找高选择性的COX2抑制剂可得到更安全的药物——非甾体抗炎药新的研究热点。; 解热镇痛抗炎药按化学结构主要分为：①水杨酸类；②酰化苯胺类；③吡唑酮类；④芳基烷酸类⑤1,2-苯并噻嗪类；⑥其他类药物。其中，水杨酸类、酰化苯胺类、5-吡唑啉酮类以解热镇痛为主。3,5-吡唑烷二酮类、芳基烷酸类、1,2-苯并噻嗪类等以抗炎作用为主。 ;4.1水杨酸类 阿司匹林是水杨酸类解热镇痛药的代表;作用： 解热镇痛及抗风湿病。 用于脑血栓形成的预防。近年来研究发现：阿司匹林由于抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，因此能够抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，具有抗血栓形成和抗血小板聚集的新用途，现在阿司匹林已被批淮用于心血管系统疾病的预防和治疗。 副作用： 阿司匹林及水杨酸由于游离羧基的存在，易产生胃肠道刺激的副作用，同时阿司匹林是环氧化酶1不可逆的抑制剂，抑制了胃粘膜内前列腺素PGl2的生物合成，易造成胃溃疡甚至胃出血。 因此对水杨酸及阿司匹林进行一系列结构修饰，通过成盐、成酰胺或成酯，开发了许多副作用较小的水杨酸类衍生物。;开发副作用小的水杨酸类衍生物：; 阿司匹林与对乙酰氨基酚成酯，制成贝诺酯（Benorilate苯乐来，扑炎痛）。贝诺酯为前体药物，在体内被水解为阿司匹林（乙酰水杨酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。 ;氟取代乙酰水杨酸衍生物：;阿司匹林（Aspirin） ;阿斯匹林的制备： （1）水杨酸的制备;反应中的副产物：;阿斯匹林的性质：; 4．阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；当将阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色。;5. 由于合成阿司匹林时乙酰化反应不完全，或在阿司匹林贮存时保管不当，成品中含有过多的水杨酸杂质，不仅对人体有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物质。;4.2 酰化苯胺类;?对乙酰氨基酚(Paracetamol) ;乙酰氨基酚的性质： ????1． 对乙酰氨基酚为白色结晶或粉末，在空气中稳定，水溶液在pH6时最稳定，在酸性及碱性条件下被水解为对氨基酚，因分子结构中有酚羟基和芳氨基，可被进一步氧化变色，制备其制剂时应予注意。;?3．对乙酰氨基酚结构中有酚羟基，与三氯化铁试液反应，生成蓝紫色配位化合物。; 5- 吡唑酮;较新的药；;;(代谢);构效关系：;4.4 芳基烷酸类 ;吲哚乙酸类： ; 性质： ????（1）吲哚美辛为类白色或微黄色结晶性粉末，室温下在空气中稳定。结构中含酰胺键，其水溶液在pH2-8时较稳定，遇强酸，强碱易被水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解产物可进一步氧化成有色物质。吲哚美辛遇