全面认识噻唑烷二酮的临床治疗价值.pdfVIP

oIini0∞一 r．0o1o∽∽ 全面认识噻唑烷二酮的临床治疗价值 陆祖谦 (解放军第306医院全军糖尿病诊治中心 北京 10010 [摘要] 噻唑烷N类药物是改善胰岛素敏感性的新型口服降糖药物 该类药物既能保护胰岛B细胞功能 又能保护心血管，起 到抗炎等作用．因此该类药物在临床上得到大量应用。但是该类药物也存在一定不 良反应。在选择噻唑烷二酮类药物之前，充 分了解患者心血管方面的情况对该类药物进行遴选 可提高治疗所获得的益处 避免其不 良反应。 [关键词]胰岛素．噻唑烷--N，心血管，内皮细胞，动脉粥样硬化：炎症．不 良反应 [中图分类号】R5871．R97715 文【献标识码]A [文章编号】 1672—2809 (2008)11—051403 结构具有显著改善胰岛素抵抗动物的外周胰岛素敏 噻萎 感性的作用。最初成功研发Ciglitazone(环格列酮)和 降糖药物 。TZD通过激活其受体——过氧化物酶体 Englitazone(恩格列酮)，在随后进行的研究中，因发 增殖物激活受体一Y(PPAR—Y)增加外周组织中胰岛素 现其有严重不 良反应而被淘汰。l995年，研发成功 介导的葡萄糖摄取过程，从而达到有效控制血糖的 Trioglitazone(f~t格列酮)，1997年3月获FDA同意在 目的。 美国上市，2000年后因严重的肝脏损害而禁止在美 国市场销售。目前已上市并销售flgTZD有罗格列酮 1过氧化物酶体增殖物激活受体 (Rosig1itazone)和吡格列酮(Pioglitazone)。 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是配体激 活的核转录因子。1990年，在筛选I~I：cDNA文库时 3 TZD的作用机理 被发现，属于核受体超家族成员。因当初不知其配 TZD类药物是PPAR的激动剂，它对PPAR—Y具 体，故称之为孤儿受体，随后的研究发现该类受体 有高度的选择性，该受体在脂肪组织、骨骼肌、肝 能被过氧化物酶体增殖物所激活，所以将其命名为 睚中有较多的表达 。TZD选择性地与PPAR—Y结合， PPAR。它可调节许多基因的表达 ，进而调节糖脂 而PPAR—Y与9一顺式视黄酸受体 (RXR)形成异二聚 代i射、炎症等多种生理、病理过程 。PPAR有3种亚 体，然后与靶基因启动子上游的PPAR特异性反应元 型，分别是PPAR—G【、PPAR—p、PPAR—Y。3种亚型 件(PPRE)结合，进而调节靶基因的转录，从而使糖 l土『体内组织的分布存在差异，PPAR— 主要分布在 脂代谢相关基因的表达增多，这些基因参与葡萄糖 棕色脂畴组织细胞、旰细胞、心叽细胞等；PPAR一口 合成、转运和利用以及惜舫细胞的分ft、类脂代谢 广泛分布于机体 ；而PPAR—Y主要分布在脂肪、骨骼 的调控。 肌、心肌细胞等。PPAR一。被【激活可以刺激脂肪代谢 相关基因的表达，参与脂代谢的调节；PPAR—p被激 4 TZD的临床应用 活后的确切作用尚不清楚；而PPAR—Y}皮激活则可以 4．1 改善胰岛素抵抗 调节机体的多种生物学效应，如脂Ii方细胞分化、糖脂 TZD与PPAR—Y结合，激活该受体，增加肌细胞 代i射、动脉粥样硬化形成、炎症反应、免疫反应等。 中胰岛素介导的葡萄糖摄取过程，从而改善葡萄糖 的代谢；TZD与脂肪细胞上的PPAR—Y具有较高的亲 2 TZD的发现及其研究历史 和力 ，进而增加脂联素水平、减小脂肪细胞体积 ， PPAR的配体有两种，天然及人工合成配体 。 因而具有改善胰岛素抵抗的作用。 TZD是PPAR~t9人工合成型配体。20世纪80年代， 4．2 保护胰岛B细胞功能 日本Samkyco公司筛选降脂药物时发现TZD的化学 越来越多的基础,rnl~床研究显示 ，在2型糖尿 作者简介：陆祖谎 (1963) 男，兰州人．医学博士，副主任医师，硕士研究生导师。研究方向：糖尿病及其慢性并发症的发 病机制