糖基化终产物与糖尿病视网膜病变研究新进展.docVIP

　　糖基化终产物与糖尿病视网膜病变研究新进展 【摘要】 综述高糖下蛋白质非酶糖化所产生的糖基化终产物对糖尿病视网膜病变发生发展过程的影响、生化机制，以及AGEs抑制剂在该病防治中的应用。 【关键词】 糖基化终产物;糖尿病视网膜病变;抑制剂 　糖尿病视网膜病变(DR)是一种严重的致盲性眼病，其发病机制尚不确切。研究表明高糖血症是糖尿病最基本的病生理状态，高糖环境下能破坏血一视网膜屏障，启动和加剧糖尿病视网膜病变的进展[1]。临床研究表明:高血糖的严重程度和持续时间与糖尿病视网膜病变患病率与严重程度直接相关[2]。动物实验表明，高血糖能显著促进视网膜内皮细胞的迁移，从而促进新生血管的形成[3]。人们在研究中发现，慢性高血糖引起机体蛋白质非酶糖化所形成的糖基化终产物(advanced glycation end products, AGEs)的大量堆积，是促进糖尿病视网膜病变发生及发展的主要途径之一。 　　1 AGEs的形成及特性 　　AGEs是以蛋白质、脂肪及核酸的氨基和还原糖(葡萄糖、果糖、戊糖等)为原料，在生理环境中发生非酶催化反应，生成的稳定的共价化合物，该反应又称为Maillard反应。AGEs可以与其他蛋白质、核酸大分子物质以及脂类形成巨交联物，从而改变了一些重要蛋白分子的功能性特征。AGEs及其蛋白加成产物是很稳定且不可逆的。AGEs通过两种方式发挥作用:非受体途径(直接损伤)和受体途径[4]。直接损伤是通过对蛋白质的直接修饰，改变其结构功能;AGEs形成过程中的高活性中间产物是强的糖化剂，也可直接改变靶组织蛋白的功能。受体途径是AGEs可通过与细胞表面特异受体相互作用，产生多效性反应。目前认为后者是主要的。机体内AGEs受体种类较多，功能也较复杂，目前认为RAGE是介导AGEs对心血管系统损伤反应的主要受体，RAGE受体是一种含有多个配体的细胞表面蛋白，属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的一员，RAGE由400多个氨基酸组成，分为3个区域，其胞外部分包含了1个V区和2个C区，氨基端的V区是与AGEs结合的主要部位。RAGE作为信号传导受体广泛存在于多种细胞表面，可以与AGEs结合形成AGE-RAGE，从而激活细胞内信号途径，启动细胞内一系列反应。单核巨噬细胞可以摄取AGEs、将其降解为AGEs多肽，单核细胞还可以通过分泌细胞因子激活细胞外溶蛋白系统。血浆中的AGEs通常以AGEs多肽的形式存在，降解形成的AGEs多肽正常情况下主要依靠肾脏清除[5]。 　　2 AGEs与糖尿病视网膜病变 　　糖尿病视网膜病是糖尿病最常见、最严重的一种慢性并发症。早期改变以周细胞选择性的丢失、内皮细胞增殖、基底膜增厚、血--视网膜屏障破坏、毛细血管瘤样增生等表现为特征。后期则以新生毛细血管和纤维化为特征。最终出现视网膜脱离、视力丧失。其发病机制尚不完全清楚，一般认为是由于视网膜微血管系统损伤所致。AGEs可以引起视网膜微血管内皮细胞的损伤和炎症反应的发生。研究表明, AGEs通过与视网膜毛细血管周细胞特异性受体RAGE结合，激活N F- kB，从而降低其抗氧化物酶的活性，增加脂质过氧化物的含量[6]。而AGEs的增加可上调视网膜毛细血管周细胞RAGE的表达，促进RAGE与AGEs结合，相互作用触发细胞内下游信号转导，增加视网膜毛细血管周细胞的氧化性损伤，导致周细胞选择性丧失，引起糖尿病视网膜病变的发生、发展[7]。 　　晚期增殖型视网膜病变(PDR)以新生血管形成、视网膜内外出血为主要特征。在PDR患者房水或玻璃体腔中，促血管新生因子水平如VEGF、细胞因子、生长因子等显著升高[8-10]，其中VEGF可能起着最关键的作用[10]。于佩博士等人研究发现:在人脐静脉内皮细胞研究中1发现，VEGF能够通过PI3K/AKT途径和MAPK/ERK途径促进脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和血管腔的形成[11-13]。研究表明ACES与特异性受体结合后引起活性氧中间产物的生成，而后者可促使VEGFrnRNA的表达[14]，从而使糖尿病视网膜玻璃璃体内VEGF升高。 　　VCAM-1主要介导单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞与内皮细胞的粘附迁移，是血管内皮细胞表面重要的粘附分子[15]。正常情况下，内皮细胞表面粘附分子呈现低表达或不表达。糖尿病患者的内皮细胞RAGE表达增加。研究表明[16,17]，RAGE受体可激活NF-kB及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶，促进氧化应激反应，上调炎性因子(如血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、单核趋化因子-1)的释放，加速新生血管的形成。 　　3 AGES抑制剂 　　AGEs抑制剂有：(1)氨基胍:它与amadori反应阻止其进一步重排，从而抑制AGEs的形成。(2) RAGE抗体