经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄研究进展.docVIP

　　经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄研究进展 【关键词】 冠状动脉;介入治疗;　再狭窄;支架置入术 经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前治疗冠心病的最为有效的方法之一，但术后6个月内30%～45%的再狭窄(RS)高并发率严重影响了PCI的临床疗效。随着支架置入术的应用，支架置入术后RS率仍为10%～20%[1]，PCI的远期疗效受到了很大限制，因而RS的防治成为目前心血管病防治研究的重要课题。尽管近年来对RS发生发展的分子生物学机制进行了较为深入研究，但至今无良好对策。大量研究认为，RS是动脉损伤的愈合过程，有血管弹性回缩、血小板沉积，血栓形成、炎症反应、基质沉积、血管重塑、血管平滑肌细胞(VSMC)过度增殖和凋亡减少等多种因素参与，其中内皮细胞损伤是RS的始动因素[2，3]。现有的多种防治RS的措施，在基础研究中取得了一定效果，但仍欠理想，中药制剂在此领域的研究很少有报道，因此在此领域的研究意义重大。 　　1 再狭窄的发生机制 　　1.1 再狭窄的形成过程 PCI术后早期，由于内皮细胞损伤、血管内膜撕裂、血管基底膜暴露、血管牵张、血流刺激等因素，发生局部血栓形成，血栓中的血小板释放出大量生长因子、细胞因子和血管活性物质，参与新生内膜的形成和VSMC的增殖，内皮细胞损伤是RS的启动因素。动脉损伤后24　h～3　d，部分血管中膜的VSMC由正常的收缩型细胞转化为合成型细胞并发生增殖。术后3～7　d，增生的中膜VSMC开始向内膜下迁移，其中一半进一步增殖成为内膜下层的主要细胞成分。迁移的VSMC合成和分泌大量细胞基质成分，与VSMC共同导致新生内膜的增厚，在新生内膜细胞基质可占89%[4]。在术后3个月内膜增厚最为明显，这时VSMC仍为合成型细胞。 　　1.2 血管平滑肌细胞增生与再狭窄 PCI术后破坏了动脉内皮细胞，刺激平滑肌细胞增生，引起血管病变发生。受伤血管表面有急性血小板聚集，而纤维素性或红细胞性血栓很少。术后36～72　h是动脉间质平滑肌增生的第一高峰。第一周平滑肌细胞持续增生随后穿过内弹力板形成新生内膜。术后2周，病变几乎由平滑肌细胞组成，壁厚为原管壁的1～2倍，损伤后几个月新生内膜细胞继续增生，且很少有炎性细胞或质子。新生内膜几乎均由增生平滑肌细胞组成。VSMC是动脉壁的主要成分，中膜VSMC的增殖、向内膜下迁移、增生、分泌细胞基质是RS的基础。动物模型和人体组织标体均表明VSMC是导致RS的新生内膜的主要细胞成分，在动脉模型中可看到VSMC自血管中膜向内膜下迁移的过程[6]，而在PCI术后的人组织标本中未发现VSMC的迁移，因为在动脉粥样硬化的斑块中已存在VSMC[7]。有人认为内膜成分本身和血管内皮细胞也可能是VSMC的[7]。VSMC的一个重要特征就是改变表型的能力。血管损伤时，血管中膜的VSMC由正常的收缩型细胞转化为合成型细胞，这一表型转换的机制尚不十分清楚。VSMC分为收缩型和合成型两种表型。收缩型VSMC呈分化状态，有弹性蛋白原。合成型VSMC不同于收缩型VSMC，它可以合成和分泌多种生长因子和细胞因子，产生和分泌大量胶原和细胞基质，细胞可迁移和游走。在高脂餐兔腹主动脉损伤修复模型中，动脉粥样斑块的病理组织中较主要的组织成分是平滑肌细胞，与正常的平滑肌细胞不同，其特点为：它能捕获和储存大量的胆固醇和脂质，但降解和消除低密度脂蛋白的功能降低，因而成为泡沫细胞。它能合成和分泌大量的细胞基质，如胶原纤维，多糖等。斑块中的平滑肌细胞处于“合成状态”，它具有分裂和增殖能力，可以迁移，在内膜下增生，其收缩蛋白的合成能力低，细胞不能收缩。可见平滑肌细胞表型的改变，其功能发生改变，分裂增殖能力增强，且合成大量的细胞外基质，是RS的主要病理机制之一[8]。 　　1.3 信号传导途径的启动 在RS形成过程中发挥作用的各种活性物质和生长因子均通过特异的受体，经过细胞内信号传递产生转录因子，启动特定核内基因的表达而产生生物学效应。丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)是许多胞外促细胞增殖信号转导通路的核心环节。MAPK磷酶化激活多种转录因子，影响基因表达，调节细胞增殖。生长因子及一些血管活性肽等激活VSMC内MAPK，促进VSMC增殖，对RS的发生有极重要的意义[9]。MAPK是一组广泛分布于细胞浆内具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酶化能力的蛋白激酶，它是多种细胞外信号(激素、细胞因子、生长因子等)引起细胞增生和肥大反应的共同通路或汇聚点，又称为细胞外信息调节激酶(ERK)[10]。MAPK途径是细胞外信号引起细胞核反应的共同通路或称会聚点，在细胞外信号引起细胞核内基因转录的调控方面具有极其重要的作用[11]。细胞外各种刺激信号可通过不同的细胞内信息传递通路，共同交汇于MAPK的激活。MAPK有多种底物，因此激活MAPK至少可产生两种效果[12