血管内皮细胞损伤机制及其药物保护的研究进展.docVIP

　　血管内皮细胞损伤机制及其药物保护的研究进展 【关键词】 血管 内皮细胞 损伤机制 药物保护 20世纪60年代以前，人们仅认为血管内皮细胞衬附在血管内壁，维持血管内膜的光滑，并作为半透膜，将血管内外分开。自于His1865年首先提出内皮这概念以来，人们对内皮功能的研究逐渐深入。20世纪70年代，Vane等发现由EC（endothelial cells）产生的前列环素(PGI2)具有很强的舒血管和抗血小板聚集活性。到了20世纪80年代,随着血管内皮舒张因子(EDRF-NO)的发现及对其重要功能的认识,人们对EC功能的研究逐渐进入一个崭新的时代。研究表明［1-3］,内皮细胞的损伤及功能紊乱与多种疾病的发生密切相关,包括高血压、冠心病、糖尿病、慢性肾功能衰竭等。因此,深入探讨血管内皮细胞损伤的机制,评估、保护和修复内皮细胞功能,对改善血管疾病的预后有积极的意义。 １ 血管内皮的损伤 血管内皮细胞为覆盖于血管内膜表面的单层扁平或多角形的细胞。由于血管内皮细胞直接与循环血液接触,因此很容易受到血液中活性物质的影响。早在1975年人们就认识到能够损伤内皮的潜在因子,如内毒素、病毒、抗原/抗体复合物、血流动力学的改变、血小板、激素和一氧化碳等。1976年,Ross与Glomset就提出了内皮细胞损伤学说,认为高血压及血流的长期冲击等切应力能促使内皮损伤,引起血小板聚集及释放血管活性物质的失衡,血管收缩及造成血栓形成。后来Ross等人又增加了“内皮细胞过度反应导致损伤”(response to injury)的概念。引起内皮细胞损伤是一个复杂的病理过程,参与的因素很多,如糖尿病、高血脂和高血压等多种疾病,氧化应激以及炎症反应等等［4］。 １.１ 氧化应激 氧化应激(oxidative stress)是指机体或细胞内以氧自由基为代表的氧化性物质的产生与消除失衡,或外源性氧化物质的过量摄入,导致氧化性物质在细胞内蓄积而易于引发氧化反应的状态。大量实验证明,内皮细胞正常生理活动过程都有氧化反应参与,如低密度脂蛋白的氧化,一氧化氮生物活性的降氧化应激与血管内皮细胞损伤,氧化应激诱导内皮细胞损伤的机制非常复杂,主要表现为氧自由基的过氧化反应。由于自由基的反应引起细胞膜脂质过氧化、蛋白质和核酸变性,导致不可逆损伤。脂质过氧化可改变细胞的转运功能和酶的功能。酶活性的变化(如活化caspase-3)可诱导内皮细胞的凋亡,刺激内皮细胞合成血小板活化因子,引起血小板和中性粒细胞聚集,促进炎症反应等。导致内皮细胞损伤的氧化物质主要是氧自由基,统称为活性氧(ROS)。活性氧产生的途径很多,包括内源性和外源性氧化物质的增多。内源性氧化物质是机体代谢过程产生的正常物质,病理条件下,如炎症反应、缺血再灌注等导致氧自由基大量产生,自由基清除能力降低,机体氧化-抗氧化能力的平衡被打破,血液中活性氧含量增加,形成氧化应激状态。同时,活化的内皮细胞也产生大量活性氧,加重氧化应激状态,最终导致内皮损伤和内皮障碍。高糖血症时,重要的抗氧化蛋白由于糖基化可使抗氧化蛋白失活,使抗氧化防御屏障减弱。同时由于葡萄糖自氧化非酶可促使蛋白糖基化,使活性氧自由基增多,引起内皮细胞损伤。 １.２ 氧化型胆固醇和氧化型低密度脂蛋白 氧化型胆固醇(oxysterols)是胆固醇经氧化后产生的一类化合物,如7α或7β-羟基胆固醇、26 -羟胆固醇、7 -酮胆固醇以及3β-5α-6β-三羟胆固烷(cholestane-3β-5α-6β-trio,l chol-triol)等,除24,25-epoxysterols外,大多数氧化型胆固醇是胆固醇自氧化的产物,或由细胞色素P-450参与的特异的微粒体氧化产物。实验证明,动脉粥样硬化的发生与胆固醇的氧化和氧化型固醇在细胞内的堆积有关,也是导致血管内皮细胞损伤的重要原因之一。氧化型低密度脂蛋白( oxidized loolecule-1, ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(vascular cellu-lar adhesion molecule-1, VCAM-1)、E-选择素和P-选择素。粘附分子在血管内皮及血管病变过程中具有重要作用,其中ICAM-1在白细胞对内皮的紧密粘附中起关键作用。在病理条件下粘附分子表达增加,加强细胞间的粘附,是血管性疾病发展中的重要阶段。 一些炎症因子TNFa和IL-1通过增加黏附分子的表达而促进白细胞对内皮的黏附［11］。中性粒细胞及内皮细胞在病理条件下,还可以释放一些细胞因子,如TNFa、IL-1等,由此引起缺血后的炎症反应;同时这些炎症细胞因子又可以增加内皮细胞、中性粒细胞表面黏附分子的表达,促进二者的黏附,加重内皮细胞损伤［12］。黏附的中性粒细胞还可以通过释放一些弹性蛋白酶来损伤内皮细胞,同时,中性粒细胞的活