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第四章 分子病与先天代谢病 要求 分子病与先天代谢缺陷的遗传基础 分子病的主要类型及其典型病例：镰形细胞贫血病；血友病;家族性高胆固醇血症;肝豆状核变性。 先天代谢缺陷的主要类型及典型病例：苯丙酮尿症 第一节 分子病概述 定义： 分子病是指基因突变是蛋白质分子结构或合成的量的异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病，其发生的原因是由基因突变导致非酶蛋白分子的缺陷。 种类 根据异常蛋白质的功能和分布，可将分子病分为六类：（蓝色部分为例举的疾病） 血红蛋白病 —镰 状 细 胞 贫 血 血浆蛋白病（凝血及抗凝血因子缺乏症 ）— 血友病 结构蛋白病— DMD 受体蛋白病— 家族性高胆固醇血症 膜运转蛋白病 — 肝豆状核变性 免疫球蛋白病 一、血红蛋白病 血红蛋白病（hemoglobinopathy)是由于血红蛋白分子（特别是珠蛋白分子）合成异常而引起的疾病。一般地讲，珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常者，称为异常血红蛋白病（abnormal hemoglobin);将珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低者，称为地中海贫血（thalasemia) 1．血红蛋白的结构 功能：红细胞结合并输送氧的运载体 结构：由珠蛋白和血红素组成的结合蛋白 珠蛋白由两条a链和两条b链所组成，每条链分别含有141个和 146个氨基酸。 即珠蛋白四聚体（a2 b2） 结构异常的血红蛋白病—镰 状 细 胞 贫 血 镰状细胞贫血（sickle cell anemia)：因β链珠蛋白结构基因缺陷所引起的一种疾病，呈常染色体隐性遗传。 分子基础：β链N端第六位的谷氨酸被缬氨酸所取代，从基因水平上就是β基因的第六位密码子由GAG转变为GTG的结果。 Normal Hemoglobin Beta ChainFirst six amino acids CTC Valine Histidine Thre.. Leucine Glutamic acid Proline CAC Valine Histidine Thre.. Leucine Valine Proline Hemoglobin S Beta Chain First six amino acids One nucleotide has changed 镰 状 细 胞 贫 血 发病机理：β6 亲水的极性谷氨酸被非极性疏水的缬氨酸替代，这样由高度溶于水的血红蛋白变成溶解度低的HbS， HbS的外不会出现一个疏水区域，在氧张力低的毛细血管区形成棒状（管状凝胶结构），导致红细胞镰变而不能通过微循环并使血液粘滞性增加。 临床表现：阻塞微循环引起局部缺氧甚至坏死，产生痛性危象。镰变的红细胞易受损破裂，可导致进行性溶血性贫血。 二、血浆蛋白病—血 友 病（hemophilia) 主要临床表现：反复自发性或在轻微损伤后出血不止 甲型血友病 乙型血友病 机理：缺乏Ⅷ凝血因子（Ⅷc或ⅧAg) 缺乏Ⅸ凝血因子 （抗血友病球蛋白，AHG缺乏） （血浆凝血酶成分， PTC) 遗传方式：X连锁隐性 X连锁隐性 基因定位：Xq28 Xq2 7.1-27.2 基因突变类型：核苷酸替代、缺失、 核苷酸替代、缺失、 插入和移码。 插入和移码。 三、结构蛋白病 Duchenne muscular dystrophy, DMD 临床主要表现：起病年龄3-5岁，初始表现为爬楼梯困难、特殊的爬起站立姿势。12岁左右无法行走，20岁左右死于呼吸衰竭和心力衰竭。 机理：DMD基因缺陷（dystrophin)不能维持肌细胞膜结构的完整性 遗传方式：X连锁隐性（2/3） 发病率：1/3300男婴 基因定位：Xp21.2 基因突变类型：缺失 四、受体蛋白病 家族性高胆固醇血症（familial hyperchlesterolemia) 临床主要表现：患在出生时即存在该胆固醇血症，增高的胆固醇在组织中广泛沉积形成黄瘤，在眼虹膜下缘可见脂肪沉积形成角膜类脂弓，早年可出现动脉粥样硬化。本病纯合子在30岁以前即表现出心绞痛和心肌梗死，可猝死。 机理：LDL受体基因突变引起细胞膜上的LDL受体缺陷，导致LD