TRAIL——肿瘤治疗的有效途径.pdfVIP

· 76 · 误诊误治2012年4月第25鲞 塑 ii i＆Mislherapy TRAIL——肿瘤治疗的有效途径 赵 杰 ，章必成 [关键词] 肿瘤坏死因子类 ；衔接蛋 白类 ，信号转导；肿瘤 ；治疗 ；研究 [中国图书资料分类号】 R730．5 [文献标志码] B [文章编号] 1002—3429(2012)04-0076—03 [DOI] 10．3969／j．issn．1002—3429．2012．04．033 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (tumornecrosisfac— 但其促进凋亡的作用机制 尚不明晰。 tor．relatedapoptosis．inducingligand，TRAIL)是肿瘤坏死 2 TRAIL的凋亡机制 因子 (tumornecrosisfactor，TNF)超家族成员之一。1995 研究证 实 ，TRAIL的死亡诱导信 号复合体 (death— 年 Wiley等 首先克隆出TRAIL蛋白，与死亡 因子配体 inducingsignalingcomplex，DISC)的功能 与死亡 因子 (FasL)具有较高同源性，能通过与死亡受体 (deathrecep— (Fas)相似。在 TRAIL与细胞膜上的DR4或 DR5结合形 tor，DR)结合参与诱导凋亡 的过程 。由于 TRAIL能够选 成配体／受体三聚体复合物后，DR胞浆段的DD开始与 择性诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞无此作用 ，作为当 Fas相关死亡结构域 (fas—associateddeathdomain，FADD) 前临床肿瘤治疗领域研究的热点 ，为抗肿瘤治疗提供了一 C端 DD结合 ，随后 FADD的死亡效应结构域又同天冬氨 个有效途径。本文就 TRAIL受体诱导的信号转导途径及 酸蛋 白水解酶前体 (procaspase)一8结合形成 DR4／DR5／ 其在肿瘤治疗方面的研究进展进行综述 。 FADD／procaspase一8死 亡 诱 导 信 号 复 合 体，最 终 1 TRAIL的识别 proeaspase一8自身催化成有活性 的天冬氨酸 蛋 白水解酶 TRAIL是一种Ⅱ型跨膜蛋白，其胞外区 C端有 1个同 (caspase)一8[5-7j。活化后 的caspase一8通过两条途径传递 源三聚体亚单位结构，能在体 内特定蛋白酶的作用下从细 凋亡信号 ，其一是细胞外途径 ，即线粒体非依赖性凋亡 胞表面水解形成可溶性 TRAIL单体。3个 TRAIL可溶性 途径，活化 的 caspase一8直接激活下游效应 蛋 白水解酶 单体与 Cys230螯合 的锌离子形成具有活性的同源三聚 caspase一3、6、7，发挥生物学效应并产生细胞外凋亡信号 ； 体 ，可与 DR结合而发挥细胞毒作用。TRAIL广泛表达于 其二 ，细胞内途径 ，也就是线粒体依赖性凋亡途径，Bcl一2 脾、胸腺 、小肠 、结肠 、胎盘 、卵巢 、前列腺等多种组织细胞 家族成员蛋白Bid经活化的caspase一8催化断裂形成截短 中，而在人脑、肝及睾丸等组织 中无表达 。TRAIL具有 的Bid(tBid)并定位于线粒体膜，引起线粒体膜电位降低 特异性诱导转化细胞 、病毒感染细胞和肿瘤细胞发生凋亡 或破坏，致使线粒体膜消失、极化 ，从而促使线粒体内细胞 的作用，而对正常细胞无影响。此外 ，在激活的免疫细胞 ， 色素 C(ctyC)和第 2个线粒体衍生 的半胱天冬蛋 白酶激 如 NK细胞 、T细胞 、NKT细胞 、树突状细胞及巨噬细胞中 活剂／低PI的凋亡抑制蛋白直接结合蛋白(sencondmicro— 也有TRAIL表达 ，这说明TRAIL参与了机体的免疫调节 ， chondrial--derivedactivator