02第二章药物毒物代谢动力学-修.pptVIP

* (1)生育能力研究： 可应用重复给药毒性研究的一般原则。这些研究是否需要监测将取决于采用的剂量方案和从受试种属上获得有价值的早期资料。 (2)孕期和哺乳期动物研究： 给药方案应根据母体毒理学资料，以及药代动力学和毒代动力学的原理来选择。应考虑怀孕动物和非怀孕动物动力学差异存在的可能性。 * 毒代动力学的研究关系到确定孕期或哺乳期母体、胚胎、胎儿或新生儿的中毒量。评价药物在乳汁中分泌可确定其在新生儿的中毒作用。为研究药物在胚胎/胎儿的转运以及随乳汁分泌，必要时可附加孕期或哺乳期毒代动力学研究。 * 五、反复给药的组织分布研究 组织分布研究是非临床动力学研究的重要组成部分。对于大多数药物，应用灵敏度高专一性强的方法进行单剂量组织分布研究，能对组织分布和累积的可能性提供恰当的评价。并非所有的药物都需要进行反复给药的组织分布研究。在单剂量组织分布研究、毒性和毒代动力学研究资料的基础上，可开展反复给药的研究。这类研究最适合于半衰期长、不完全消除和具有不能预见的器官毒性化合物。反复给药的组织分布研究设计和时程应逐例确定。 * 1、反复给药组织分布研究的条件 (1)当单剂量组织分布研究提示受试药物和(或)代谢产物在器官或组织内的表观半衰期显著超过血浆消除表观半衰期，且超过毒性试验给药间隔2倍以上时。 (2)在反复给药的药代动力学或毒代动力学研究中，血液中药物(或代谢产物)的稳态水平显著高于单剂量动力学研究所预期的水平时。 （3)当对受试药物的安全性评价具有关键意义的组织出现病理学变化，而这些变化是短期毒性研究、单剂量组织分布研究和药理学研究所末预见到的，病灶部位的器官和组织应为研究重点。 (4)拟开发特异性靶向释放药物时。 * 2、反复给药组织分布研究的设计和实施 可采用放射性同位素标记药物或灵敏度和专一性足够的其它方法。应针对进行反复给药组织分布研究的具体情况选择剂量水平和动物种属。 应该用已获药代动力学和毒代动力学资料来选择反复给药组织分布研究的给药期限，一般认为最短为1周。当全血(血浆)药物和(或)代谢物浓度末达到稳态水平时应选更长的给药期限，一般不应低于3周。 在有严重药物蓄积的器官和组织中应考虑测定原形药物和(或)代谢产物，或在根据这些资料阐明器官毒性机制时也应考虑测定原形药物和(或)代谢产物。 * 小 结 一、论述题： 1.试述药物在体内的分布环节的毒性。 2.试述毒代动力学的研究内容。 二、解释下列概念： 1.毒物代谢动力学；2.吸收；3.分布；4.表观分布容积；5.代谢；6.排泄；7.肝肠循环；8.零级动力学；9.一级动力学；10.半衰期；11.药时曲线下面积；12.血浆清除率 * 下课了！谢谢！ Vd 肝肾的亲和力强，有利于药物的消除也有一定的蓄积作用。 esp. nonionized, lipid soluble，脂溶性，非电离的能通过血脑屏障 丙磺舒与青霉素，丙磺舒抑制青霉素的分泌，使青霉素排泄减慢延长药效 诊断酒后驾车 * 二、毒代动力学模型 (Kinetic model) 动力学模型 经典毒代动力学模型 Classical Ttoxicokinetics 生理毒代动力学模型 Physiological toxicokinetics * 房室概念和房室模型： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment) （一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics * 一房室模型（First-order compartment model） 药物 吸收 消除 一室模型计算公式： * 二房室模型 二室模型 药物 中央室 周边室 吸收 消除 * 二室模型计算公式：C=Ae?? t+Be-? t C: t 时血浆药物浓度 ?: 分布速率常数 ?: 消除速率常数 B ?相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和?相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718 斜率= -?/2.303 斜率=- ? /2.303 A+B * 一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的