第三章巴比妥类药物的分析.doc

巴比妥类药物的分析 教学内容 1、结构与性质 2、鉴别试验 3、特殊杂质检查 4、含量测定 教学要求 【掌握】巴比妥类药物的化学结构与分析方法间的关系、鉴别试验方法、含量测定的银量法、溴量法和紫外分光光度法。 【熟悉】酸碱滴定法和差示分光光度法测定巴比妥类药物的原理。 【了解】巴比妥类药物特殊杂质检查的项目与方法。 结构与性质 结构分析 巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，分子中具有丙二酰脲的结构。基本结构如下： 环的编号：1~6 当R1=R2=H时，为巴比妥酸，没有药效。 临床上使用的巴比妥类药物大部分是巴比妥酸的5,5-二取代物，少数为1,5,5-三取代物，另外还有硫代巴比妥酸的衍生物。 5,5-二取代物 R1 R2 R3 巴比妥 - 苯巴比妥 - 异戊巴比妥 - 司可巴比妥 - 1,5,5-取代物 己锁巴比妥 N1上有 硫代巴比妥 硫喷妥钠 2位为S代物 性质 （一）物理性质 1、 白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点。 2、溶解性：游离体—微溶或极微溶于水， 易溶于乙醇及有机溶剂。 钠 盐—易溶于水，不溶于有机溶剂。 （二）化学性质 巴比妥类药物的性质主要是和环状的1,3-二酰亚胺基的结构有关。酰亚胺基上的H受邻位羰基的影响，具有活性。 1、弱酸性：酰亚胺基上的氢受邻位羰基的影响，可以发生1,3-质子迁移，由酮式变为稀醇式： 所以巴比妥类药物在水中能产生二能电离，而显弱酸性，能与碱成盐。 因此，可以利用这一性质，用酸滴定法测定巴比妥类药物的含量。 水解反应巴比妥类药物与碱溶液一起加热时，可水解产生氨。 与重金属离子反应 巴比妥类药物分子中的二酰亚胺基，在适当的pH条件下（弱碱性）能和一些重金属离子反应（如：Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等），生成有色或不溶性的物质。 与银盐反应 巴比妥类药物在Na2CO3TS中形成钠盐而溶解，加入AgNO3T.S后，首先生成可溶性的巴比妥类药物的一银盐，继续滴加AgNO3T.S而产生难溶性的巴比妥类药物的二银盐沉淀。 利用这个反应可以区别巴比妥类药物和含S巴比妥类药物。 与钴盐反应 常用试剂为乙醇或甲醇醋酸钴或氧化钴有机碱－异丙胺 这个反应要在无水的条件下进行 与汞盐反应 特殊取代基或元素的反应 1、苯环取代基的反应 （1）硝基化反应及亚硝基化反应 与甲醛硫酸反应 不饱和键的反应 溴试液的反应 与高锰酸钾的反应 硫化物的反应 分子中含有硫的巴比妥类药物如硫喷妥钠，以有机破坏后，硫转变成无机的硫离子，而显硫化物的特殊反应。 如 （三）紫外吸收特征 巴比妥类药物在水溶液中能产生二级电离，电离的级数随溶液pH的不同而不同，而吸收光谱是与它的电离程度有关的。 pH2时：（酸性溶液中）不电离，无吸收pH10：可发生一级解离，最大吸收波长在240nm pH13：5,5-取代物可发生二级解离，(max在255nm由于1,5,5-取代物不能发生二级解离，所以最大吸收波长仍在240nm 鉴别试验 与重金属离子反应 二、取代基的反应 三、显微结晶紫外吸收前已叙述 含量测定 银量法 原理巴比妥类药物在适当的碱性溶液中，可与AgNO3定量反应，可用银量法测定巴比妥类药物的含量。 滴定开始时生成可溶性的一银盐，当所有的巴比妥类药物都形成一银盐，出现二银盐的沉淀时就是终点。 滴定反应的摩尔比是1∶1。 操作 终点：出现白色二银盐沉淀。讨论： 操作简便、专属性强（分解产物不与AgNO3反应）。 由于在接近终点时反应较慢，终点的观察较困难，电位法指示终点。 滴定时必须控制温度，中国药典规定：在15~20(C的温度下进行滴定。 温度过高或过低，对测定结果都有影响。 温度高时－引入正误差（测定结果偏高） 温度低时－引入负误差（测定结果偏低） 溴量法 原理：司可巴比妥的5位取代基上含有双键，可与溴定量地发生反应，过量的溴再用碘量法测定，根据消耗溴液的量，即可算出供试品中被测物的含量。 溴易挥发，操作困难，常配成溴酸钾溴化钾的混合液来代替溴液 测定时，在酸性条件下： KBrO3 + 5KBr + 6HCl ( 3Br2 +6KCl + 3H2O 生成的溴与样品反应 反应完全后，过量的溴再与加入KI作用，析出等摩尔数的I2 Br2+2KI ( 2KBr +I2 最后，用Na2S2SO3滴定生成的I2（以淀粉作指示剂）。 I2 + 2Na2S2SO3 ( 2NaI +Na2S4O6 1ml溴滴定液（0.1mlo/L）相当于13.01mg的司可巴比妥钠摩尔比是1∶2）。 酸量法 巴比妥类药物具有弱酸性，可作为一元酸用标准碱液直接滴定。 巴比妥类药物在水中的溶解度比较小，反应中生成的弱酸盐又很容易水解影响滴定终点在水-醇混合溶剂中的滴定法 指示剂：麝香草酚酞 终点：