jak在类风湿关节炎中的研究进展 - 实用中西医结合临床.doc

JAK激酶抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展* 庄媛媛侯琦类风湿性关节炎JAK激酶抑制剂类风湿性关节炎（heumatoid Arthritis，RA）是临床常见的自身免疫性疾病，全球发病率0.5%～1%[1]，其主要病理表现为滑膜组织炎性细胞浸润血管翳形成软骨和骨破坏，关节畸形甚至[2]。减轻疼痛缓解、控制联合s或糖皮质激素药物可减轻症状不良反应相对严重新型，[3]。因此，研究开发新的RA治疗药物仍是RA临床治疗的关键任务之一。 JAK/STAT信号转导通路在RA病理生理学过程中的重要作用已受到关注。RA的发病进展涉及多种炎症因子AK/STAT信号通路对RA疾病炎症进程中T细胞、B细胞、巨噬细胞、滑膜细胞和软骨细胞异常有调控作用[4]正在临床前及临床试验各阶段中AK/STAT通路在RA中的作用抑制剂 1 JAK/STAT的结构和功能 JAK蛋白的结构与功能 JAKs属于胞内非受体酪氨酸蛋白激酶超家族，目前发现的有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。其中JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统中，而其他则广泛分布于体内各种组织和细胞中。JAK1在由二型细胞因子（如IFNα/β、IFN-γ、IL-10）、γc受体亚型（如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）、gp130亚型（如IL-6、IL-11、白血病抑制因子、制瘤素M和睫状神经营养因子）和G-CSF（粒细胞集落刺激因子）介导的细胞信号转导通路中有重要作用[5]JAK2与JAK1和JAK3相同，均可被γc家族βC家族细胞因子、红细胞生成素和促血小板生成素[6,7]JAK3相对于其它的γc家族的细胞因子如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21所激活[8]，在免疫炎症性疾病的发生发展中有着重要的作用TYK2是JAK家族中的第一个成员，可以与细胞因子IL-12和IL-23家族，型INF（IFNα/β)家族、IL-6家族和IL-10家族受体相结合来参与细胞信号转导[9]，抑制TYK2活性或许能成为没有广泛抑制的自身免疫性疾病的有效治疗方案[10]。如图1JAK家族成员从C末端到N末端依次拥有7个同源结构域（JAK homology domain，JH）：JH1为激酶区，编码蛋白激酶功能；JH2为激酶样区或是伪激酶区，对JH1的活性起调节作用；JH3-JH7为非编码功能域，但能调节JAK与受体的结合[11]。 1.2 STAT蛋白STAT蛋白家族中有7个成员，分别是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 及STAT6，广泛分布于组织和细胞中具有相同的基本结构（图2），从N端到C端共有6个区域，其中，N末端区为STAT结合区，为STAT形成二聚物的部位，可与其他转录因子结合；DNA结合区调节STAT与靶基因调控区DNA的结合；SH2区的功能是识别特异性的受体酪氨酸激酶区域，与活性JAK协同促进STAT二聚体形成；转录活性区主要是调控转录反应。 JAKs和STATs之间相互作用在细胞因子信号传递中起着重要作。JAK细胞因子的结构域磷酸化并诱导多种信号蛋白的直接调控转录的基因表达[12]。 2 JAK/STAT信号通路在RA中的作用 RA是一种由多种细胞因子参与介导的慢性炎症性疾病，参与其致病过程的关键细胞因子有干扰素（IFN-α、IFN-β及白介素（IL）-6、7、10、12、15、21、23、1、17、18，转化生长因子（TGF-β）和肿瘤坏死因子（TNF）等，其中大部分都是通过JAK通路激活促炎症反应基因的表达。在RA发病过程中，JAK/STAT处于激活状态。在RA患者血浆中的IL-6增加的水平与CD4+T细胞和单核细胞中STAT3磷酸化水平相关，也就是IL-6可以使RA患者的STAT3磷酸化水平升高[13]。Kiyoshi Migita等证明了JAK抑制剂CP690550通过调节JAK/STAT信号通路抑制了类风湿关节炎滑膜细胞中制瘤素诱导的IL-6产生。 JAK/STAT信号通路是重要的细胞内信号转导通路，它参与调控多细胞的生存、增殖、分化、活化、凋亡及功能发挥。促炎细胞因子抗炎细胞因子或生长因子与细胞的特定膜结合受体相互作用后STATs被激活，应答基因转录，介导炎症和RA的发生发展[14]。JAK/STAT信号转导通路涉及IFNs（α，β，γ）大多数白介素以及其它细胞因子和内分泌因子，如EPO、TPO、GH、制瘤素M、白血病抑制因子、GM-CSF和PRL等[15]。有研究表明，IL-2、IL-6、IL-21、IFNs及GM-CSF等在RA的滑膜细胞和滑膜组织中水平明显升高，这些因子可通过不用的途径激活JAK/STAT信号通路[16,17]。JAKs作为细胞内的激酶，