缓控释给药系统研究开发及工艺控制-副本.PPT

* 除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5~2小时的取样时间点t（累积释放率约30％），用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t（累积释放率约50％），用于确定释药特性；最后的取样时间点t（累积释放率﹥75％），用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表示体外药物释放度。 * 生物利用度（bioavailability）是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。 生物利用度一般是用血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)计算吸收的数量(程度)； 吸收速度是用血药浓度的峰值(峰浓度Cmax)和达峰时间(tmax)来表示。 完美制剂的完美表达（2） 尼群地平四条溶出曲线 完美制剂的完美表达（3） 茶碱缓释片 完美制剂的完美表达（4） 硝苯地平缓释片 释药曲线 点一 (0.5-2h):考察药物是否突释 点二(中间取样点):考察制剂释药特性 点三(末点):考察释药是否完全，通常要求累积释放率90%以上 至少选出三个取样点 * CPU 3. 取样点和释放标准（12h或24h不同） 数学模型拟合： 零级方程 一级方程 Higuchi方程 是否突释 释药特性 释药是否完全 体内生物利用度和生物等效性 缓控释制剂应能在体内达到预定的血药浓度水平并维持较长的时间。这需要进行体内试验的验证，即：将缓控释制剂与普通制剂（immediate release dosage forms）进行体内的血药浓度水平比较，以确认其缓控释制剂的特性。 * CPU 1. 生物利用度(bioavailability):指剂型中药物吸收进入体内人体血液循环的速度和程度。 2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度没有明显的差异。 Cmax、tmax评价 AUC评价 * CPU 3. 生物等效性实验设计 1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏 4）试验方案：双周期交叉（双盲） 单剂量和多剂量 ★点对点相关 ★平均释放时间与平均滞留时间相关 ★一个释放点(t50% ，t90%等)与一个药代动力学(AUC、tmax或Cmax)参数相关 体内外相关性分为3种 （三）体内外相关性 系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。 * CPU 三、体内相关性评价（线、点或参数相关） 体外累积释放率-时间 的释放曲线 体内吸收率-时间 的吸收曲线 相关 预测 体内血药浓度-时间 曲线 线性最小二乘法回归 Release % Absorption% 口服缓控释制剂的体外释放度评价 根据前述口服缓控释制剂的概念及有关目的，在研制开发缓控释制剂时，首先对制剂的体外释药情况进行评价，其目的是采用体外实验估计体内释药及吸收情况。 1.溶剂的选择 首选水、0.1mol/L的盐酸溶液和不同pH值的缓冲盐等水性介质为溶出介质。 药物为水难溶性，则首先采用水性介质中加入用适量表面活性剂，以满足药物在介质中的溶解度至少大于3倍于样品全溶出时介质中药物的浓度(漏槽条件)。 采用水性介质加用表面活性剂仍不能满足要求则可考虑采用某些非挥发性有机溶剂的水溶液,如丙二醇水溶液等。 但就表面活性剂的水溶液和有机溶剂的水溶液相比，则表面活性剂的水溶液更能反映实际情况，更易做到体外—体内的相关性分析。 2.溶剂pH值对释放度的影响 在缓控释制剂的研制和生产过程中必须考虑不同 pH值条件下释放度的变化，因为人体整个胃肠道系统pH值的复杂多变性，故对一种缓释产品或两种缓释产品进行体外释放行为的评价时,需采用三种以上不同pH值介质，常选用的pH介质为pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。某些缓控释产品在单一的pH值介质中可能具有相同的释放曲线，但却在体内表现出完全不同的血药浓度水平。 4.取样时间及频率 中国药典2000年版对口服缓控释制剂的体外释放度进行测定时取样点规定为不少于3个点，美国药典（USP）最近建议将缓控释制剂取样点确定为其给药间隔的25、 50和75％，如每12小时给药一次的缓释制剂则可在3小时、6小时和9小时取样测定其累积释放量。 但美国药