细胞内铜转运系统的研究进展（综述） - 肝豆状核变性.pdf

·78 · 医学基础与药学研究 ◇医学基础与药学研究◇ 细胞内铜转运系统的研究进展（综述） 1,2 2 2 2 王超旻 程 楠 韩咏竹 胡文彬 【中图分类号】 Q581 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １６７１－８０５４穴２０13雪03-0078-03 【摘 要】 铜是人体必需的营养元素，参与体内许多重要的生化反应。细胞内多种铜转运蛋白和伴侣蛋白参与了铜离子的吸 收、转运和清除，形成了一个复杂的铜转运系统。铜转运系统中的铜转运蛋白和/或伴侣蛋白功能异常与多种疾病 的发生、发展关系密切。近年来，铜代谢障碍相关疾病越来越受到人们的重视，对铜转运系统相关蛋白的研究也不 断深入。 【关键词】 铜转运系统 铜伴侣蛋白 Wilson病 Menkes病 铜 (copper,Cu) 是人体必需的一种金属微量元 位于TGN的ATP7B将铜离子与内质网中的前CP 素，作为Cu/Zn超氧化剂物歧化酶(Cu,Zn-superox- 前体蛋白(Apo-CP)结合形成全铜蓝蛋白(Holo-CP)释 idedismutase,SOD1)、铜蓝蛋白(ceruloplasmin,CP)、酪 放入血并循环至全身，被其他组织和细胞摄取和利 氨酸酶、多巴胺β-羟化酶等关键代谢酶的辅助因 用。当肝细胞内的铜含量增高时，ATP7B则重新定 子，参与细胞内生物氧化、铁代谢、神经递质合成、自 位至肝细胞胆管膜侧，通过跨膜转运将其由胆道随 由基清除等过程，对维持人体正常的生理功能不可 胆汁排泄[5]。 或缺[1~2]。各种原因导致的体内铜过量蓄积或缺乏与 2 铜转运P型ATP酶(ATP7A/ATP7B) 许多疾病的发生、发展有密切关系。由于铜在体内的 ATP7A和ATP7B均是P型ATP酶家族进化高 代谢涉及到吸收、转运、利用、贮存及清除等诸多环 度保守的跨膜蛋白，二者的氨基酸序列大约有54% 节，其具体机制至今尚未完全阐明。近年来，随着铜 ～65%的同源性，在与铜离子结合后激发ATP水解 转运P型ATP酶（ATP7A/ATP7B）以及各种铜伴侣 并将铜离子转运出细胞膜。目前认为其转运过程如 蛋白(copperchaperones)功能研究的不断深入，人们 下[6]：铜离子与CBDs结合后，ATP结合区蛋白构象 认识到人体细胞内存在一个复杂的铜转运系统来维 改变，将ATP水解为ADP，使磷酸化区的丝氨酸被 持铜的动态平衡。现将细胞内铜转运系统的研究进 磷酸化，铜离子转位并被Tm6的CPC阳离子序列转 展综述如下。 运。当细胞内铜离子浓度升高时，ATP7A和ATP7B 1 细胞内铜的转运过程 接受激酶介导的磷酸化作用，分别从TGN重新定位至 人体每日从食物和饮水中摄入约0.6～2.0mg 基底膜和顶膜,以分泌小囊泡的形式将铜运出胞膜。 铜，其主要在小肠上皮细胞刷状缘由细胞膜上高亲 除了亚细胞定位的极性不同，二者的表达部位 和力转运体—人铜离子转运体1(hCTR1)[3]、二价金 也不相同：ATP7A主要小肠表达，脑、肾、肺和肌肉 属离子转运体(DMT1)等载体介导进入肠黏膜细胞， 等组织也可见表达，而在除肝脏不表达；ATP7B则 然后由铜转运蛋白ATP7A从肠黏膜细胞跨膜转运 主要在肝脏表达，除脑、肾、胎盘、胃肠道等组织内有 至门静脉血循环[4]。其中，hCTR1和DMT1的转运是 少量表达外，其余组织均未见表达。究其原因，有人 不依赖ATP的弥散过程，而ATP7A的转运是磷酸 认为由于ATP7A的CBDsCu1～Cu6分别由3个外 化ATP酶介导的主动离子转运过程。进