柔性对接算法用于环糊精对客体分子的分子识别和手性识别的分析.pdfVIP

摘要 究，但是对于体系的构象变化和溶剂效应考虑甚少，故发展新型的柔性对接算 法用于模拟环糊精和客体分子的相互作用具有十分重要的意义。基于上述目的， 本文在分子力学的基础上开拓和建立新型的对接方法，从原子与原子相互作用 的角度上模拟环糊精与客体分子之间的相互作用。并将所建立的柔性对接算法 FDOCK用以预测环糊精与各种客体分子形成包结物的结构、稳定性及环糊精 对客体分子的分子和手性识别研究。论文的主要内容如下： 1 综述了分子间相互作用的计算机模拟研究，以及它们在环糊精与客体分子之 间的分子识别和手性识别等领域的研究概况。简单介绍了本文的研究内容及 研究前景。 2详细介绍了本文在柔性对接中所采用的分子力场(CFF91力场)、溶剂模型、 经验结合自由能函数及其梯度的计算。描述了柔性对接算法FDOCK的原 理、所采用的关键技术以及算法的并行化过程。FDOCK采用了快速退火演 化算法FAEA，并结合了准牛顿局部优化算法L．BFGS，使算法的优化效率 得到明显的提高。 3．将柔性对接算法FDOCK运用于B．环糊精和胆汁酸(bile acids)包结物三维结 构的稳定性预测，并和刚性对接进行了比较。计算结果表明：刚性对接得到 客体分子在B一环糊精腔内的取向预测与实验结果相反；而柔性对接的结果则 与实验非常吻合，而且包结物结构也更稳定。对于我们选取的系列胆汁酸的 稳定性预测与文献报道的结论也相一致。以上的结果在一定程度上显示：我 们所采用的用于模拟主客体分子间相互作用的理论模型是合理的；对于分子 量较大且柔性较强的客体分子柔性对接算法得到的结果更合理准确。 子识别研究。计算结果表明：优化得到的最低能量与实验得到的包结常数具 有良好的线性关系(0．980)；并且预测得到的包结物与实验预测的结构相吻 合；此外，B。环糊精对结构相似的甾类化合物具有很好的分子识别能力。进 一步分析显示，甾类化合物的立体效应、溶解性和环糊精空腔的尺径大小可 能是影响分子识别的主要因素。 5．将柔性对接算法运用于B一环糊精和单氨基取代p一环糊精与氨基酸衍生物以 及苯的衍生物之间的手性识别研究。计算结果表明：柔性对接算法所得到的 经验结合自由能变化能够用于识别D／L型氨基酸对映体和R／S型苯的衍生物 对映体：对于带负电荷手性客体分子，带正电荷氨基酸取代B一环糊精比天然 的B．环糊精具有更好的手性识别作用。进一步分析各能量项表明：静电相互 作用，特别是其中的氢键对于旋光异构体之间的识别起主要作用。 通过以上研究，得出结论： (1)白行研制的柔性对接算法FDOCK是一种很有效的分子对接算法，结合 所建立的理论模型，FDOCK可以用于环糊精和复杂客体分子之间相互 作用的计算机模拟； (2)对于环糊精与甾类化合物的分子识别研究表明：本文提出的柔性对接算 法可较准确地预测包结物的结构和稳定常数，并可用于分析影响分子识 别的主要因素； (3)对于环糊精与氨基酸及苯衍生物的手性识别研究表明：FDOCK优化得 到的最低能量之差可用于环糊精对旋光异构体的识别，并可进一步用于 分析手性识别的主要因素； (4)尽管分子力学方法存在一定局限，但我们的研究表明：分子力学方法可 用于研究环糊精主客体系的分子和手性识别的研究。 Abstract havebeen to the methods study chemistry applied manycomputational Although conformational the molecu