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生《命的化学》2008年28卷5期 · 574 · CHEMISTRYOFLIFE2008．28(5) ●MiniReview 文章编号：1000—1336(2008)05—0574-05 基瘦蛋白与其受体介导的信号转导 司艺玲 颜光涛 (解放军总医院基础医学所生物化学研究室，北京 100853) 摘要：瘦蛋白是由肥胖基因编码的一种 16 kDa的活性蛋白质，其二三维结构与长链细胞因子家族相似。瘦蛋白受体 属I类细胞因子受体家族，包括 6种剪接体 (0B—Ra、b、C、d、e、f)，广泛分布于中枢及外周组织，其中的功能性 受体 (OB．Rb)与瘦蛋白结合后可激活Janus激酶 ／信号转导及转录激活蛋白(JAK—STAT)途径、原活化的蛋白激酶 (MAPK)途径、磷脂酰肌醇 ．3一激酶(PI3K)／磷酸二酯酶 3B(PDE3B)／cAMP途径、5-AMP活化的蛋白激酶(AMPK)等主 要信号途径，在调节能量代谢 、神经内分泌 和免疫反应等方面发挥多效能作用，并参与肥胖、糖 尿病 、自身免疫 性疾病等的发生发展过程 。该文主要结合瘦 蛋 白及其受体的结构和功能对二者相互作用的模式和信号通路作一综 述 。 关键词：瘦蛋 白；受体；信号转导：细胞因子 中图分类号：R393．32 瘦蛋白(1eptin)是一种 16kDa的蛋白质，主要由 子2和3为编码区，长501bp，编码全长为 167个氨 脂肪组织合成和释放，血液循环中的瘦蛋白以游离 基酸残基。瘦蛋白的三维结构包含四个反向平行的 型和结合型两种形式存在。通过与位于下丘脑的特 0c一螺旋，即螺旋A(Pro2-His26)、B(Leu51-Ser67)、C 异性受体(OB—R)结合，瘦蛋白对机体摄食、能量代 (Arg71~Lys94)~HD(ser120一Se订43)，紧邻螺旋D的上 谢和体重平衡发挥着重要的调节作用。近年研究发 游还有一个扭曲的螺旋E(Leul07,--Glul15)。两个长的 现，许多外周组织，如卵巢、肝脏、脂肪、造血组 贯穿连接(AB、CD)和一个左手螺旋束构成的短环状 织和免疫器官等也存在瘦蛋白受体，瘦蛋白通过外 结构(BC)将各螺旋联系在一起，形成A、D与B、C 周的受体直接作用于靶组织，参与调节生长发育、 反向平行的两层空问结构。A、B、C、D 四个螺旋 神经内分泌、血管发生、免疫应答、炎症反应、骨 中的高度保守区分别为Asp9~Thrl6、Met54一Ala59、 发育等，此外，也参与动脉粥样硬化、类风湿性关 Asp79~His88以及Tyrl19,--Glnl30，它们形成大的疏水 节炎、多发性硬化、I型糖尿病等疾病的发生和发展[1～1， 性核束位于各螺旋的中心区，对瘦蛋白的结构完整 具有多效能的作用。但是，关于瘦蛋白作用的确切 性至关重要，不同物种问其同源性为67％ 图【I(A，B)】6【]。 机制 目前还有许多问题亟待解决。研究瘦蛋白与其 瘦蛋白结构与长链螺旋形细胞因子家族有显著 受体的相互作用模式和信号转导通路，对解释瘦蛋 的相似性，如 白介素-6(IL一6)家族、粒细胞集落刺激 白的功能具有重要意义，是 目前的研究热点之一。 因子(G—CSF)、生长激素和gpl30家族等，其结构中 1．瘦蛋白的分子结构 存在三个相似的受体结合位点I、II、III【图1(C)】，位 瘦蛋白的编码基因(OB基因)为全长20kb单拷 点I包含螺旋D的C末端以及AB环中的Phe41等区 贝基因，包括3个外显子和2个内含子，其 中外显 域，位点I1分布于螺旋A和C的表面，而位点III则