tcr基因免疫治疗中优化转tcr基因配对的研究进展.pdf

中国生物工程杂志　ＣｈｉｎａＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１６，３６（３）：８７９２ ＤＯＩ：１０．１３５２３／ｊ．ｃｂ ＴＣＲ基因免疫治疗中优化转 ＴＣＲ基因 配对的研究进展  陶嫦立 　黄树林 （广东药学院生命科学与生物制药学院　广东省生物技术候选药物研究重点实验室　广州　５１０００６） 摘要　ＴＣＲ基因修饰Ｔ细胞的过继性免疫治疗是指将识别肿瘤抗原的特异性ＴＣＲ基因转导至外 周血Ｔ细胞，经大量扩增后回输给患者，从而发挥抗肿瘤效应的一种治疗技术。目前 ＴＣＲ基因治 疗所面临的关键问题之一是如何改造修饰转ＴＣＲ基因使得转ＴＣＲ 链和 链在Ｔ细胞表面优先 α β 配对以提高转Ｔ细胞的功能，并避免ｏｆｆｔａｒｇｅｔ反应毒性的产生。最近，各种基因修饰策略被用于 优化转ＴＣＲ基因配对和减少错配。介绍了近年来针对ＴＣＲ基因进行修饰改造的各种策略及ＴＣＲ 基因治疗的临床试验。 关键词　Ｔ细胞受体　错配　修饰ＴＣＲ基因　ＴＣＲ基因治疗 中图分类号　Ｒ７３０．５１　Ｒ３９２．１１ 　　近年来，Ｔ细胞受体（ＴＣＲ）基因修饰Ｔ细胞的过继 １　ＴＣＲ基因在Ｔ细胞免疫治疗中的作用 性免疫治疗用于黑色素瘤、直肠癌、滑膜细胞癌等已经 取得一些成功，但却面临一些安全问题，其中最为严重 　　ＴＣＲ是Ｔ细胞表面能够识别和结合蛋白质抗原的 的是ｏｎｔａｒｇｅｔｏｆｆｔｕｍｏｒ毒性、ｏｆｆｔａｒｇｅｔ毒性及细胞因子 特异性受体。ＴＣＲ由两条多肽链（ 链和 链或 链 α β γ ［１］ 释放综合征 。ｏｎｔａｒｇｅｔｏｆｆｔｕｍｏｒ毒性的产生是由于 和 链）组成异二聚体，且两条多肽链均由一个可变区 δ 特异性ＴＣＲ除了能与肿瘤组织表达的抗原产生免疫反 和恒定区组成，并由一个二硫键连接。ＴＣＲ通过可变 应外，也能针对正常组织表达的肿瘤相关抗原产生应 区的ＣＤＲ结构域识别各类抗原，但是它们的胞内区很 ［２］ 答 。另一个不良反应 ｏｆｆｔａｒｇｅｔ毒性一方面来自转 短，需要通过与Ｔ细胞内的ＣＤ３分子形成ＴＣＲ／ＣＤ３复 ＴＣＲ基因Ｔ细胞能识别非靶蛋白上的抗原肽，即所转 合物才将细胞刺激信号传递至胞内。ＴＣＲ识别特异性 入的ＴＣＲ具有交叉反应性；另一方面可能是由错配 抗原后，膜上的ＴＣＲ／ＣＤ３复合物将募集各种信号分 ＴＣＲ分子引入的新的免疫原性造成，即外源 ＴＣＲ分子 子，成为Ｔ细胞活化的第一信号，一系列协同刺激分子 与内源ＴＣＲ链发生错配产生了杂合ＴＣＲ分子，而大多 作为活化的第二信号，在双信号作用下Ｔ细胞活化，引 数杂合ＴＣＲ二聚体具有 ＨＬＡ同种异体反应性。虽然 发细胞骨架蛋白和转录因子的活化，并促进各种细胞 目前ＴＣＲ错配引起的自身反应疾病还没有临床证据， 因子转录，最终引起细胞形态改变、细胞因子分泌 但是临床前试验已经证实ＴＣＲ错配会产生具有自身反 （ＩＦＮ、ＩＬ２等多种细胞因子）、细胞黏附性改变等各 γ ［３］ 应性的ＴＣＲ，并最终导致移植物抗宿主病 （ＧｖＨＤ） 。 式各样的免疫效应。 在此，本文首先介绍 ＴＣＲ基因在Ｔ细胞过继性免疫治