胃壁细胞泌酸机制 研究进展.pptVIP

胃壁细胞泌酸机制 壁细胞胃酸分泌 细胞信号转导通路 组胺激活途径 胆碱能激活途径 组胺激活途径 H2受体 H2受体为G蛋白偶联受体，TM3的天冬氨酸残基和TM5上的苏氨酸及天冬氨酸残基与组胺结合。 H2受体蛋白的N末端结合有N-糖基。Fukushima等通过使编码该序列基因位点的突变致N-糖基缺失，发现其并非H2受体在壁细胞的表面定位、与配体结合或通过GTP结合蛋白（Gs）与腺苷环化酶偶联所必须。 组胺刺激H2受体后，H2受体蛋白通过Gs与腺苷环化酶偶联，使腺苷环化酶活性增加,壁细胞内的cAMP浓度升高， H2受体除了通过Gs与腺苷环化酶偶联外，另有报道[2，3]刺激H2受体后可增加细胞内自由钙离子及磷酸肌醇的浓度。 磷 酸 化 级 链 反 应 壁细胞内的cAMP浓度升高使PKA被激活，特 别是I型cAMP依赖蛋白激酶，PKA的活化通 过激活下游的效应器导致磷酸化级链反应， 这些变化最终导致壁细胞的质膜、细胞骨 架重新排列并同时增加胃粘膜上皮的电传 导性。 磷酸化级链反应相关膜蛋白 Ezrin：细胞骨架蛋白 ，分子量80kDa Parchorin：与Cl-及水的转运有关的蛋白也有 关 ,分子量120kDa lasp-1：分子量40kDa Coroninse： 分子量66kDa CSPP-28：为钙敏感磷蛋白，分子量28kDa Lasp-1 Lasp-1是LIM家族蛋白之一，这类蛋白N末端为LIM片段，Chew等推测Lasp-1的功能为延缓信号向下传导。 最近的研究表明Lasp-1与F型肌动蛋白磷酸化结合，免疫细胞化学染色发现壁细胞内添加cAMP后Lasp-1从基底侧移向游离面的分泌小管。Lasp-1对富含F型肌动蛋白的上皮细胞选择性的磷酸化调节和Lasp-1进入肌动蛋白扭动的细胞域表明这种蛋白对细胞骨架及质膜基础上的细胞活性调节起着不可或缺的作用。 Lasp-1：也是胰腺及小肠腺细胞中的cAMP浓度升高后一种信号分子，另外，Lasp-1还选择性地表达于上皮组织的离子转运细胞，如唾液腺管细胞，及远端肾小管及收集管内富含F型肌动蛋白的细胞[10，11]。 Parchorin Parchorin是一种磷蛋白，最近Nishizawa等克隆Parchorin的cDNA，分子量为65kDa，由于富含酸性氨基酸，在凝胶电泳中Parchorin可有明显的迁移。 Parchorin与细胞内氯通道蛋白同源，分布于多种有转运盐和水功能的上皮组织，特别是绒毛膜丛，唾液腺，泪腺，胃壁细胞。 Parchorin壁细胞受组胺刺激后从细胞浆中转移到细胞顶膜，与H+，K+-ATP受刺激后的转移极为相似。 Parchorin可与一种新发现的蛋白激酶激活剂一起被纯化，表明在功能上Parchorin的磷酸化与蛋白激酶有联系。 胆碱能激活途径 肠神经系统（ENS）的节后纤维局部释放的Ach与壁细胞M3受体结合刺激其泌酸。 胆碱能物质与M3受体结合后刺激壁细胞泌酸与提高细胞内Ca2+浓度（?Ca2+?i）有关，而与细胞外Ca2+浓度无关。 氨甲酰胆碱作用离体壁细胞后，?Ca2+?i在4-6S内迅速升高至0.15-0.5?M，在氨甲酰胆碱作用胃腺胃酸分泌期间? Ca2+?i均维持轻度升高。 氨甲酰胆碱通过Ca2+及PKC途径激活胃壁细胞的I?B激酶，I?B激酶可能是激活NF-?B的信号级链反应一种重要物质，NF-?B是重要的转录因子并能调节许多基因对炎性的反应。 氨甲酰胆碱可激活几种蛋白激酶家族，如有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPKs）、细胞外信号调节蛋白激酶（ERKs）及c-Jun N末端蛋白激酶(JNKs) 。这些蛋白激酶激活胃酸分泌途径的确却作用尚不清楚。 Pausawasdi等用氨甲酰胆碱刺激壁细胞后，发现MAPK家族中的蛋白激酶之一p38激酶的活性上调，其特异性抑制剂SB-203580可使胃酸分泌增加，说明p38激酶可抑制胃酸分泌。 EGF/TGF-α Chew等研究了EGF/TGF-α对离体壁细胞及原代培养细胞的作用，在急性期对组胺、氨甲酰胆碱引起的泌酸作用起抑制作用，而在慢性期则起增强胃酸分泌作用。 EGF/TGF-α可通过多种信号转导调节胃壁细胞的功能，可溶性酪氨酸激酶在慢性期介导EGF的胃酸分泌作用，而与急性期的组胺刺激胃酸分泌作用无关。 EGF可双相激活细胞外信号调节蛋白激酶（ERK-1，ERK-2），与EGF相比，氨甲酰胆碱对ERK-1，ERK-2的作用弱且为单相，但ERK信号级链反应与细胞内自由Ca2+浓度或cAMP浓度的升高无关。 Takeuchi等的研究表明氨甲酰胆碱可显著增强犬胃壁细胞ERK-2的活性，但与Chew的结果不同的是示氨甲酰胆碱对ERK-2的刺激作用必须以Ca2+浓度升高为条件。 他们