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* 第四十七章抗恶性肿瘤药 南京医科大学药理学系 抗恶性肿瘤药的分类 根据药物化学结构和来源 根据抗肿瘤作用的生化机制 根据药物作用的周期活时相特异性 一）根据药物化学结构和来源 1、烷化剂 2、抗代谢物 3、抗肿瘤抗生素 4、抗肿瘤植物药 5、激素 6、其他 二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、破坏DNA结构和功能的药物 3、嵌入DNA干扰转录阻止RNA合成的药物 4、影响蛋白质合成与功能的药物 5、影响激素平衡的药物 1.周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents，CCNSA） 2.周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅杀灭某一时相的增殖细胞 三）根据药物作用的周期或时相特异性 抗肿瘤作用的生化机制及分类 一、干扰核酸（DNA、RNA）生物合成的药物 ①二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸制剂）如甲氨蝶呤 ②阻止嘧啶类核苷酸生成药（抗嘧啶药）如5-氟尿嘧啶等 ③阻止嘌呤类核苷酸生成药（抗嘌呤药）如6-巯嘌呤等 ④抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲 ⑤抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷 二、破坏DNA结构和功能的药物 烷化剂（氮芥、环磷酰胺、塞替派） 丝裂霉素C、博来霉素、顺铂、喜树碱 三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的 柔红霉素、阿霉素等 四、影响蛋白质合成的药物 ①影响纺锤丝的形成和功能 长春碱类、鬼臼毒素、紫杉醇 ②干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 ③影响氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶 五、影响激素平衡抑制肿瘤的药物 肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素、他莫昔芬 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 增殖细胞群 不断按指数分裂增殖 生长比率（growth fraction,GF） 增殖cell群/全部肿瘤cell 静止细胞（G0）群 肿瘤复发的根源 无增殖能力细胞群 1.周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents，CCNSA） 杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞，烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物 特点：剂量依赖性 作用靶点：DNA分子本身 2.周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅杀灭某一时相的增殖细胞 抗代谢药对S期作用显著 植物药主要作用于M期 特点：给药时机依赖性 作用靶点：DNA合成所需的各种酶 常用的抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）抗叶酸药 1.与二氢叶酸还原酶结合，使 5，10-甲撑四氢叶酸不足，dTMP合成受阻 2.儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应 1.骨髓抑制 2.口腔及肠道粘膜损害 大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸 5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药 1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止 dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成 2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成 3.多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制、脱发、共济失调等 6-巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP） 1.在体内转化为硫代肌苷酸，阻止IMP转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢 2.与抗痛风药别嘌醇合用时应注意减量 3.儿童急性淋巴性白血病。起效慢，作维持药用，大剂量对绒毛上皮癌有一定疗效 不良反应 1.胃肠道反应 2.骨髓抑制； 3.少数病人可出现黄疸和肝功能障碍 羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea,HU） 作用特点： 1.抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成 2.可使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。 3.慢性粒细胞白血病和黑色素瘤 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应 阿糖胞苷（cytarabine,AraC） 作用特点： 1.在体内转化为二或三磷酸胞苷，抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制 2.急性粒细胞或单核细胞白血病 不良反应 1.骨髓抑制 2.胃肠道反应 二、破坏DNA结构和功能的药物 （一）烷化剂（alkylating agents） 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟