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抗心律失常新药——决奈达隆 此博文包含图片 (2011-04-08 10:27:18)转载▼标签： 健康关键词：林治湖 杨东辉 心律失常 房颤 决奈达隆 决奈达隆是一种多通道阻滞剂，与胺碘酮一样，它表现出所有4种Vaughan-Williams分类药物的抗心律失常特性。在药理学研究中显示，决奈达隆的电生理学和血液动力学特性与胺碘酮相似。在动物模型中显示，决奈达隆可以预防心房颤动或恢复窦性心律，而且可以预防室性心动过速和心室颤动。一、物理、化学和药理学特性 决奈达隆(Dronedarone)是一种苯并呋喃的衍生物，在结构上与胺碘酮相似，没有碘取代基。化学名称：N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基丙醇) 苯甲酰] 苯并呋喃-5-基}甲基磺酰胺（IUPAC）。相对分子量593.2（盐酸盐）。结构式与胺碘酮比较如下：抗心律失常新药——决奈达隆决奈达隆 (Dronedarone)抗心律失常新药——决奈达隆 胺碘酮（Amiodarone）1．在健康受试者中的药物代谢动力学 在进食状态下，决奈达隆的吸收几乎是完全的（70%－100%），其绝对口服生物利用度为15%，这是由于CYP3A4介导的肝脏首过效应所致。决奈达隆和SR35021在血浆中是不饱和的，表现出高的血浆蛋白结合率（决奈达隆为99.7%，SR35021为98.5%），浓度范围内（25－50000 ng/mL）。脂肪餐增加决奈达隆的生物利用度，高脂肪餐增加3－4.5倍，低脂肪餐增加2－3倍。因此，推荐在餐中服用决奈达隆片剂。 在人体中，在口服给药后决奈达隆被广泛代谢，主要是被CYP 3A4代谢的。主要的循环代谢产物为SR35021（N－去丁基代谢产物）和SR90154（氧化N－去氨基代谢产物）。SR35021具有与决奈达隆相似的抗心律失常、电生理和血液动力学活性，但SR35021的活性比决奈达隆的活性弱3－10倍。SR90154几乎有任何活性。决奈达隆和SR35021的血浆清除特性表现为2相，与终末相相比，在第1相中，血浆药物浓度下降更快。在400－800 mg BID多次给药后，决奈达隆的稳态终末半衰期范围为27－31小时，SR35021的的稳态终末半衰期范围为20－24小时。决奈达隆的主要清除途径为代谢产物在大便中的排泄（很可能通过胆道排泄），而肾脏排泄是次要的途径。 在推荐剂量400 mg BID给药后，达到决奈达隆和SR35021的稳态血浆浓度的平均时间在4－8天。在200－1600 mg BID的给药剂量范围内，达到稳态的时间和累积的程度似乎均不依赖于给药剂量。与年轻男性受试者（21－38岁）相比，在老年男性受试者（65－74岁）中，决奈达隆和SR35021达到稳态的时间处于年轻受试者达到稳态的时间的范围内，平均终末半衰期出现延长（决奈达隆：38.1小时 vs. 24.1小时；SR35021：26.2小时 vs. 21.1小时）。在女性和男性受试者之间，决奈达隆和SR35021的终末清除半衰期没有明显的差异。400 mg BID的标准给药剂量可以应用在轻度或中度肝脏功能受损的患者中，而决奈达隆应该禁忌应用于严重的肝脏功能受损患者。由于决奈达隆经历了非常轻微的肾脏排泄（给药剂量的6%），所以预期肾脏功能受损不会显著地改变决奈达隆的药物代谢动力学。2．电生理效应 决奈达隆是一种多通道阻滞剂，能够减少向内的电流：INa (对dV/dtmax的频率依赖性抑制）、ICa,L和ICa,T；抑制外向钾电流：IK1、IKr、IKs、 IKur 、Isus、I K(ACh)以及起搏电流 If。决奈达隆的细胞电生理特性与胺碘酮相似，但是在对离子电流产生的效应大小方面存在着差异。同时，决奈达隆是一种非竞争性β-肾上腺能受体拮抗剂，有轻度负性肌力作用。决奈达隆对APD的效应依赖于细胞类型或动物种属，延长豚鼠心房、大鼠心室、兔浦肯野和狗心室的APD，没有改变或者降低狗浦肯野、豚鼠心室和兔心室的APD。 在多种与房颤相关的动物模型中，决奈达隆是有效的：在低K+液诱导的房颤模型中，决奈达隆体外治疗预防了离体豚鼠心脏的房颤；在电脉冲诱导的离体兔子心脏持续性房颤模型中，决奈达隆灌注恢复了窦性心律；在麻醉狗中，静脉内给予决奈达隆使乙酰胆碱诱导的AF恢复为窦性心律；在迷走神经诱导的房颤中，决奈达隆终止了房颤，预防了再次诱导发作的发生。 在健康受试者中，在多次口服给予剂量一直达1600 mg QD/800 mg BID（14天）或者1600 mg BID（10天）的决奈达隆之后，对ECG参数的效应进行了研究。观察到心室率轻度的减慢，在高剂量1600 mg BID下PR间期延长大约50毫秒，800 mg BID时延长