第四章 基因信息传递.ppt

第九章细胞增殖分化的分子机制 李信民 5372009443@ 遗传学与分子生物学系 第一节细胞增殖的分子基础 增殖：由细胞生长和细胞分裂而导致的细胞数目增加的生命现象。受生长因子调控 一 生长 生物体的生长的含义 细胞数目增多 (cell proliferqtion) 细胞体积增大 (cell enlargement) 细胞外基质的合成 (cell accretion) 细胞生长的三种方式 二 细胞周期(以真核细胞为例) 细胞周期时相(metaphase) 间期(interphase) G1 S G2 分裂期 前 中 后 末 细胞周期示意图 三 细胞周期蛋白与细胞周期依赖性蛋白激酶 （一）细胞周期蛋白 功能:参与细胞周期调节，保证不同时相转换 成员：为一大家族，有十多个成员 （二）细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK） 功能：单独无活性，与细胞周期蛋白结合被激活 可以认为： Cyclin+CDK=有酶活性的蛋白复合体 Cyclin为复合体的调节亚基（浓度随细胞周期变化） CDK为复合体的催化亚基 （三）细胞周期蛋白的降解 经泛素化途径 泛素 ubiquitin 76aa 8.5K 高度保守 泛素化步骤 泛素激活酶E1利用ATP,与泛素结合→泛素活化 泛素从E1转换到泛素结合酶E2 E3识别cyclin ,E2将泛素转给cyclin使之泛素化 被泛素化的蛋白质在26S的蛋白酶体中降解 四 时相转换关卡 三个关键转折点(checkpoint)决定细胞周期的单向性，即不可逆。 G1-S关卡：进入DNA合成期 在酵母中称为起点(start point) 在哺乳动物中称为限制点(restricion point) G2-M期关卡：进入有丝分裂期 决定有丝分裂的开始 M后期：细胞质分裂 G1-S： 细胞进入G1期（DNA合成） 1 cyclin D：与CDK4和CDK6结合，使后者磷酸化而活化 静止期不表达 受生长因子作用表达 三亚型（D1-3），半寿期短 2 cyclin E：与CDK2和CDK3结合，使后者磷酸化而活化 表达晚于cyclinD CDK2调节复制开始，也可结合并激活cyclinA 和A1 3 转录因子E2F：受cyclinD和cyclinE与CDK复合物激活，促进DNA合成相关基因表达，进而合成DNA Cyclin-CDK复合物→E2F-Rb复合物→Rb磷酸化→E2F释放→（自身、CDK2、cyclinE合成） → 更多E2F释放（正反馈） →通过G1-S关卡 4 cyclinA:保证细胞分裂所产生的两个子细胞含有同样的基因组，每一个DNA复制起点在每一个S期中只能复制一次 （二）G2-M：细胞进入M期（分裂期） 有丝分裂的CDK复合体在S期和G2期合成，在DNA合成完成前无活性 CyclinB-CDK1复合体又称促有丝分裂因子（MPF）：调节真核细胞有丝分裂启动 MPF被激活后的作用 染色质致密化 核膜破裂 纺锤体组装 染色体在中期板排裂 激活细胞分裂后期促进复合体（APC）-介导后期抑制因子泛素化，灭活连接中期姐妹染色体的蛋白复合体 三 细胞周期蛋白激酶抑制因子 又称CDK抑制蛋白 分两个家族： INK4(激酶4抑制因子)：有p15、16、18、19。识别CDK4和CDK6，阻断细胞周期 CIP/KIP：p21、27、57：有CDK抑制功能域，阻断细胞周期 五 生长因子 具有调节细胞生长和分化作用的信号分子,通过其特异受体,经信号转导最终作用于细胞增殖相关基因,以影响细胞的生长与分化. 大多数为多肽类的旁分泌信号分子,均具有调节靶细胞生长分化的作用 NGF---第一个被发现的生长因子(1948) EGF---获诺贝尔生理学和医学奖(1986) 生长因子的细胞来源及作用方式 来源 多种不同组织和细胞,有各自的靶细胞 作用方式 自分泌---作用于自身 旁分泌---作用于邻近细胞 生长因子的生物学效应 促进细胞生长,分化,促进个体发育. 有些生长因子具有双重调节作用或负调节作用. 生物学效应 取决于细胞内的信号通路 取决于是否存在相应受体 一种细胞可受不同生长因子调节 如成纤维细胞 EGF 胰岛素样生长因子(IGF) FGF(成纤维细胞生长因子) 不受HGF(肝细胞生长因子)调节 一种细胞因子可作用于不同细胞 如内皮素 作用于内皮细胞 脑,垂体的神经内分泌也有作用 同一生长因子对不同细胞的作用不同 如HGF 促进正常肝细胞生长,抑制肝癌细胞增殖. 主要的肽类生长因子家族 神经生长因子家族(NGF) 表皮生长因子家族(EFG) 转化生长因子β家族(TGFβ) 胰岛素样生长因子家族(IGF) 抑素 生长因子受体 (1)蛋白酪氨酸激酶受体 EGF受体 FGF受体 PDF受体 HGF受体 VEFG受