经典wnt信号通路中β－连环蛋白的影响因素 - 浙江大学基础医学实验 .pdfVIP

细胞生物学杂志 Chinese Journal of Cell Biology 2009, 31(2): 183190 经典Wnt信号通路中b-连环蛋白的影响因素 郑　群　徐立红* (浙江大学医学院生物化学和遗传学系,杭州310058) 摘要　　Wnt/-连环蛋白信号途径在动物生长发育过程中发挥了重要作用。一旦该通路中相 关信号传递发生异常改变,就可能导致该通路异常活化,从而影响生物的胚胎发育、能量代谢等一 系列生理过程,甚至会导致肿瘤的发生及恶化。而这一异常变化的中心事件则是细胞内-连环蛋 白丰度、分布以及功能的变化。现从-连环蛋白的影响因素这一角度阐述了经典Wnt通路的改变, 进而加强对该通路异常和肿瘤的关系的了解。 关键词　　Wnt;信号通路;-连环蛋白 Wnt信号通路是从果蝇和非洲爪蟾的遗传学实 酪蛋白激酶(casein kinase, CK)、糖原合酶激酶-3 验中被发现的,在生物进化中极为保守。Wnt族基 (GSK-3)形成巨大复合物, CK1对-连环蛋白的第 因及其产物与许多其他相关基因的蛋白质产物构成 45位残基进行丝氨酸/苏氨酸磷酸化,此反应又催化 一条极为复杂的控制生物的胚胎发育、细胞命运及 了GSK-3 对-连环蛋白的第41、37和33位残基 组织器官形态发生的细胞信号通路,在生物生长发育 磷酸化,被磷酸化标记的-连环蛋白被泛素连接酶 中具有重要作用。该信号转导途径是一个多环节、 -TrCP蛋白识别进而被泛肽化,最终导致-连环蛋 多作用位点的生长发育调控信号通路。Wnt途径活 白通过蛋白酶体被降解,因而胞浆内游离-连环蛋 化后通过影响基因表达等促进细胞增殖,在生物的正 白水平极低。当有Wnt信号传入时, Wnt蛋白与七 常发育中提供了组织分化的诱导信号,但在成年动物 次跨膜受体卷曲蛋白(frizzelds, Fzd)的胞外区结合,在 细胞中它们通过局部作用导致肿瘤的发生和生长。 辅助受体LRP5/6协同作用下, 胞质中的散乱蛋白 因此,对Wnt途径的信号转导及调控的研究不仅可增 (dishevelled, Dvl)被募集至胞膜附近, Dvl能够促进 进人们对胚胎发育机制的了解,更重要的可增加对肿 GSK- 3等物质磷酸化,使其从轴蛋白上脱落,打散 瘤的发生、发展机制的认识。 了-连环蛋白降解复合体,使其不能被降解,大量游 Wnt信号通路转导途径主要有3条:由-连环蛋 离的-连环蛋白在胞质中聚集,这种累积打破了细 白(-catenin)参与的经典途径;通过JNK介导的Planer 胞内原有的-连环蛋白出核和入核平衡,使得细胞 2 + 2 + 细胞极性途径;通过Ca介导的Wnt/Ca途径,即通 核内的-连环蛋白大大增加。转录因子Tcf/Lef-1 过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子NF-AT起作 能通过HMG框结合在DNA特定元件上。在没有与 用。本文重点就经典途径中-连环蛋白的影响因素 -连环蛋白结合时, Tcf/Lef-1与许多转录抑制物结 作一简要综述。 合形成复合物,如转录抑制因子CtBP、groucho/TLE, 抑制靶基因的转录。当-连环蛋白进入核内,-连 1 经典Wnt信号通路转导机制以及b -连 环蛋白与Tcf/Lef-1家族成员的氨基端结合,降低了 环蛋白结构和生物学特性 与转录抑制物的结合亲和力,同时还招募了转录所 [1] 1.1经典Wnt通路信号转导的分子机制 需的辅助激活因子如CBP/p300、BCL9/LGS和 [2] Pygo等,从而解