蛋白c缺陷症的研究迸展.pdfVIP

蛋白C缺陷症的研究进展 贾 玮 吴 琦 遗传性蛋白C(PC)缺陷症是一种常染色体显性血酶结合形成的复合物(TM—T)水解为活化蛋白C 遗传性疾病。先天性蛋白C缺乏的静脉血栓形成， 占原因不明的静脉血栓10％左右[1]。PC缺陷家族 的杂合体有发生静脉血栓形成的危险，近年来，人们 在分子生物学水平上对PC缺陷的病理机制、疾病的 溶活性。 诊断及其基因突变及多态性方面的认识有了很大进 2 PC基因 展，本文就此作一综述。 1 PC的功能、分布及结构 1lkb，整个基因由9个外显子和8个内含子组成，第 PC是一种相对分子质量为62ku的血浆糖蛋1内含子位于基因的5’非编码区，其余7个内含子均 白，在血中以丝氨酸蛋白酶前体形式存在。它是一 位于编码区。内含子长度从92至2668bp，而外显子 种维生素K依赖性蛋白质，在凝血过程中发挥重要 长度自25至885bp，所有内含子外显子交界区均符 作用。1976年Stenflo等人在人血浆中首次发现。 合GT_AG法则。成熟的PC肽链分为四个功能区： PC在内皮细胞表面的血栓调节蛋白的参与下由凝 r羧基谷氨酸区；第一类表皮生长因子区(EGF区)； 血酶将其转化为激活的PC。激活的PC经蛋白裂解 第二EGF区；丝氨酸蛋白酶区。内含子将整个蛋白 使因子Va、因子Ⅷa失活，蛋白S在后一反应中起辅分为几个区，7个位于编码区的内含子所处的位置与 因子的作用。 人因子Ⅶ、因子Ⅸ、因子X中基本相同。其中第三外 PC在血浆中的浓度大约是65nmol／L，相当于 显子编码前肽和谷氨酸(Gla)区，而Gla区在维生素 4mg／L。其半衰期为10小时，男女之间无明显差K依赖的凝血因子和抗凝因子中高度保守，是这些 异。但随年龄的增加而升高(平均每lo年升高因子与Ca2+结合、发挥生理功能所必需的结构域。 4％)。PC在肝脏合成，其合成部位可能是内皮细 胞。目前对其合成的调节机制尚不清楚。丝氨酸蛋 白酶抑制物家族中至少有两种可以与被激活的PC 成的单链多肽，此后即为TAG终止码。PC的轻链 结合形成复合物。一种是蛋白C抑制因子，其反应 和重链之间靠赖氨酸一精氨酸之间的肽键连接，这 位点是Ar9354一Ser355。肝素能使其抑制速率提高 一肽键在其生物合成、处理或分泌过程中由某种蛋 大约30倍。第二种PC的抑制因子是a，一抗胰蛋白 白酶裂解。 酶。在没有肝素的条件下，它可能起主要作用。 3遗传性PC缺陷症 人PC由相对分子质量为41ku的一条重链和一 遗传性PC缺陷症是一种常染色体显性遗传性 条相对分子质量为21ku的轻链经二硫键连接在一疾病，无症状的PC缺陷症发病率约为1／200～1／ 起。9个7一羧基谷氨酸残基与1个p羟基天冬氨酸 残基与钙离子的结合与抗凝血活性有关，它们均位 DVT和PE中发病率约为2％～5％。一般发病在 于轻链中。轻链中还有2个表皮生长因子区，在PC15岁以后，临床表现主要为静脉血栓形成和肺栓塞， 的重链中有催化区或称丝氨酸蛋白酶区。人PC分 子中有4个潜在的糖基结合位点。它们分别位于轻 报道一个遗传性PC缺陷家系，其杂合子型为常染色 链第97位以及重链的第79、第144、第160位。 体显性遗传，纯合子型为常染色体隐性遗传，国内有 PC的蛋白由461个氨基酸残基(aa)组成。在 零星报道。动脉血栓极为少见。至今已有6例以心 凝血调节过程中，PC被凝血酶调节蛋白(TM)与凝 肌梗塞为表现的PC缺陷症报道，美国[13报告了第一 例以急性心肌梗塞和缺血性中风为表现的PC缺陷 作者单位：300051天津市胸科医院胸内科(贾玮)；300052