千佛山医院合作 - 山东大学齐鲁医院.docVIP

一、项目名称 糖尿病下肢血管病变不同时期治疗靶点及相关机制的研究 二、申报奖种 山东省科技进步奖一等奖 三、申报单位 山东省千佛山医院 四、推荐单位意见 我单位认真审阅了该项目推荐书等相关材料，确认真实有效，相关栏目填写符合要求。 按照要求，我单位及完成人所在单位均进行了公示，确认完成人、完成单位排序无异议。 该项目完成人长期从事糖尿病下肢血管病变（LEAD）治疗靶点及其中相关机制的研究，在LEAD方面贡献重大，受益LEAD患者。在早期，完成人即紧跟时代热点对LEAD进行超前的研究，率先在国内将PGE1用于LEAD临床治疗，并首先通过临床实验证实其良好的疗效，目前已被用作为临床治疗LEAD基本治疗方案，早期即将彩色多普勒频谱分析技术用于对 LEAD的早期诊断及分级，该技术已逐渐成为众多医院目前对LEAD诊断及治疗的首选；后立足LEAD内皮损伤学说，结合时代热点—干细胞治疗，引入趋化因子 CCR5 联合内皮祖细胞方案，成功完成靶向修复损伤的血管内皮，解决了内皮祖细胞体内动员不足的问题，为临床应用干细胞治疗 LEAD 奠定了技术及理论基础；立足糖尿病下肢血管狭窄与球扩后再狭窄发病机制的不同，筛选出LEAD球囊扩张后再狭窄干预靶点Lin28，对球扩后再狭窄的靶向治疗意义重大。 该项目立于学术前沿，设计合理，方法先进，数据及结论可靠，具有很强的科学性、创新性、实用 性，填补了该领域的空白。 该项目发表论文 44 篇（SCI 论文 16 篇、中华杂志 9 篇），2 次在国际年会壁报展出，累计引用 105次，培养 10 余名研究生，已推广应用并取得了良好的经济及社会效益。 参照山东省科学技术进步奖申报和推荐条件，推荐申报山东省科学技术进步奖一等奖。 五、项目简介 本项目属于内分泌与代谢病学研究领域课题。 糖尿病下肢血管病变（LEAD）是糖尿病的常见并发症之一，非外伤性截肢中50%以上是LEAD导致的。中国是糖尿病患病人数最多的国家，因此在中国人群中研究LEAD意义重大。 LEAD的治疗一直是困扰临床医生的难题。我们团队自1990年起，即倡导对LEAD进行分层治疗，最早提出前列腺素E1（PGE1）、内皮祖细胞+趋化因子受体 5（chemokine receptor 5, CCR5）治疗LEAD方案，并首次证实Lin28a是抑制LEAD球囊扩张术后再狭窄的关键。到目前，我们团队对LEAD研究已逾20年，并因成果显著，于2008年起，连续获得关于LEAD的2项国家自然基金81670757）、3项省级基金（Y2008C73，2010GSF10228，ZR2010HM044）和1项中华医学会基金（0910340189）资助。 本项目主要有以下内容和创新： 1、 对早期LEAD的研究：率先在国内将PGE1用于LEAD患者的临床治疗，并首先通过临床实验证实其良好的疗效，目前PGE1已被用作为临床治疗LEAD常规治疗方案。 LEAD早期患者以血流动力学异常为主要表现，我们90年代即提出用彩色多普勒超声频谱分析技术对LEAD患者进行早期诊断（将LEAD分为5级），并率先将PGE1应用于LEAD早期患者的治疗，同时用多普勒超声对治疗效果进行随访及评估。证实 PGE1+联合降糖治疗可使 75%的 I 级及~50%的 II 级 LEAD 患者血流动力学指标恢复正常，使~ 35%的 III 级病变患者逆转为 I 级。 2、 对中期LEAD的研究：首次提出内皮祖细胞+CCR5治疗方案，显著提高LEAD干细胞归巢率，极大的增强了干细胞治疗疗效。 此时LEAD病变加重，内皮损伤成为更突出的问题，快速修复损伤的血管内皮是控制病变进展的关键。我们干细胞治疗LEAD前期研究发现，干细胞虽可修复受损动脉内皮，但归巢、迁移能力不足，致临床疗效不理想。经不断探求，我们首次发现促进干细胞归巢迁移的新靶点—CCR5，并证实：内皮祖细胞联合CCR5治疗LEAD疗效显著，明显改善内皮功能，降低血管狭窄面积。 3、 对晚期LEAD的研究：很多患者就诊时下肢血管已经显著狭窄（75%）甚至闭塞，球囊扩张术是此时避免截肢的主要治疗措施，但50%的再狭窄率严重影响其疗效。经不断探索，我们首次证实，降糖、降脂对防治再狭窄无效；再狭窄发病机制与动脉硬化狭窄不同，平滑肌细胞增殖迁移是其主要机制，并首次发现Lin28a是LEAD球扩后再狭窄的关键靶点，用特异的Lin28a拮抗剂能明显降低再狭窄，此拮抗剂有望成为治疗LEAD球扩后再狭窄的新药。 六、客观评价 糖尿病下肢血管病变（LEAD）是糖尿病常见的周围血管并发症，患病率明显高于非糖尿病患者，该项目针对LEAD 不同阶段的发病机制及特点的差异，探索不同的诊断和治疗靶点并在不同时期分别进行干预。 该项目完成人率先将彩色多普勒超声频谱