β2-AR与Her2相互作用和在乳腺癌恶性演进中的意义.pdf

缩略词表 博士论文 前 言 -■‘!o， 刖 吾 一、慢性应激、儿茶酚胺与恶性肿瘤发生 很久以来，人们就已经把慢性心理应激刺激与多种疾病的发生联系在一起， 特别是恶性肿瘤。生活中的各种事件均可产生心理应激的刺激，包括创伤、不良 的家庭及工作环境等。应激导致机体各系统的功能变化，其目的是防止激源对机 体的损害，是生物进化过程中逐渐建立和完善的防御反应。但是，如果个体无法 适应重复性的刺激，可导致长期而严重的后果。 长期的工作压力或某些社会因素可致一些人群中的癌症发生率增高。据国外 的流行病学调查，无家可归的人群由于焦虑及缺乏安全感，常体验更强的应激刺 激，癌症的发生率在该人群中明显升高。癌症患者在确诊和治疗过程中，常产生 紧张、焦虑、抑郁、无望、无助等心理情绪变化，如无法应对持续的应激刺激， 可导致病情进展的加速【11；而持乐观情绪或拥有社会支持的癌症患者则可能获得 较长的生存期和较好的预后12，3】。心理压力导致的行为改变如吸烟、酗酒、失眠 和暴饮暴食等均可能会增加罹患癌症的风险【4J。动物模型研究中，限制大鼠的活 动可使致癌剂二乙基亚硝胺诱发肿瘤的几率明显升高，肿瘤生长的速度加快【5】， 佐证了应激刺激与肿瘤发生、发展的关系。 在过去几十年中，心理应激及其对机体产生的影响主要见于心理学研究范 畴。近几年来，心理应激对行为、神经递质释放及免疫系统的影响以及神经、内 分泌与免疫系统相互作用在维持机体内环境稳定中的重要性逐渐受到重视。慢性 应激对于机体免疫功能的抑制效应，包括抑制T细胞、B细胞、NK细胞及巨噬细 胞的功能均已有报道。这些研究提示，应激可能影响中枢神经系统和免疫系统之 间的相互作用【6，7】。但是，目前尚无法通过实验研究探索慢性应激所致免疫抑制 在肿瘤发生、发展中的作用。 情绪激动、恐惧、焦虑等心理因素可使机体内儿茶酚胺的水平升高。儿茶酚 胺的分泌与癌症的关系最近已受到关注，甚至有人提出儿茶酚胺可能为癌症病因 的假设，其理由为：1．流行病学调查结果提示，抗抑郁药物【可增加去甲肾上腺 物实验亦证明与这类药物相关的NE水平升高与肿瘤发生有关116】；2．双相性精神 障碍患者可产生高水平的NE，这类家族癌症的发病率较高f17圳】；3．以啮齿类动 物为模型的实验研究中发现，NE水平与肿瘤发生密切相关121-301。NE不仅通过肾 上腺产生、释放入血流，亦可由交感神经系统产生并直接进入体内不同器官。 NE受体[p肾上腺素能受体(padrenergic receptor，p-hg)】在多种器官中广泛存在 7 博士论文 前 言 【31刁51，激活B．AR可启动细胞内多条信号通路【3研】，而这些信号通路的持续激活与 恶性肿瘤发生、发展的相关性已得到广泛证实。然而，神经递质的细胞水平传递 在肿瘤发展过程中的潜在作用以及儿茶酚胺导致恶性肿瘤发生的分子机制却并 不清楚。 近几年来，多个研究小组分别报道了神经递质及p．AR在肿瘤细胞增殖中的 作用。例如，a．尼古丁和烟草特异性的亚硝胺类[nitrosamine NNK的刺激效应【3引。b．尼古丁能以剂量依赖的方式刺激HT．29结肠癌细胞增殖 和肾上腺素产生，上调儿茶酚胺合成酶，包括酪氨酸羟化酶[tyrosinehydroxylase L．aminoacid 【aromatic 古丁诱导的HT．29细胞增殖和肾上腺素产生【”1。C．尼古丁可通过激活B1．AR及 991、 I／ERKl／2／通路，刺激胃癌细胞生长1401。d．NNK可导致EGFR 下游PKC．B 118551及atenolol可逆转此