病理性α-SYN的化学修饰形式的生物信息学数据分析.DOC

补充材料二（Supplementary data 2） 病理性α-SYN的化学修饰形式的生物信息学数据分析 An analysis of bioinformatics datasets related to chemical modification forms of pathological α-SYN i．在DLBLBs内，α-SYN90%（而在正常脑内，生理性α-SYN的磷酸化修饰率仅4%）α-SYN的丝氨酸残基-87（Ser-87）、Ser-125和Ser-129，Ser-129位点的磷酸化磷酸α-SYN的β-片层磷酸化促进α-SYN纤维聚集ii．在LBs内，α-SYNα-SYN的酪氨酸39（Tyr-39）、Tyr-125、Tyr-133和Tyr-136氧化氧化方式硝基化和氧化硝基化将Tyr转变为3-硝基酪氨酸α-SYN由此不能形成稳定的β-片层氧化将个Tyr转变为Tyr同二聚体α-SYN借此形成分子内、间交联其次，α-SYN蛋氨酸-1（Met-1）、Met-5、Met-116和Met-127氧化方式氧化氧化将Met为刚性和极性亚砜和砜α-SYN的β-片层再次，5,6-二羟基吲哚、5,6-吲哚醌等DA衍生物）广泛地共价结合于α-SYN [2，3，8]．这种非特异性氧化修饰方式干扰DA及其氧化代谢物在生理状态下特异地非共价结合于α-SYN，并且进一步干扰α-SYN形成β-片层α-SYN进行非纤维化聚集iii．在PD病人LBs内，泛素（ubiquitin，Ub）通过赖氨酸残基-63（Lys-63）共价结合于α-SYN的2个泛素化修饰位点，即，Lys-10和Lys-12 [2]．Ub与α-SYN一样也是LBs的特征蛋白质成分[8]．Ub在LBs内的存在形式是Ub单体、2分子单位ε-氨基通过异肽键形成的二肽）乃至多分子单位链α-SYN进行纤维化聚集[12]．在DLB病人LBs内，Ub样蛋白质修饰物（Ub-like protein modifiers，ULMs）异构体SUMO1（small Ub-like modifier 1）以类泛素化（sumoylation）修饰方式结合于α-SYN的N端某个Lys-（可能是Lys-102）[13]；在PD病人LBs内，ULMs异构体NEDD8（neural precursor cell-expressed, developmentally down-regulated protein）以同样方式结合于α-SYN的相同氨基酸残基位点[13]．蛋白质类泛素化修饰促进α-SYN进行纤维化聚集[2，3]． iv．在DLB病人LBs内，α-SYN在天冬氨酸残基-115（Asp-115）、天冬酰胺残基-122（Asn-122）、Asp-119、Tyr-133或Asp-135位点被α-SYN失去C端氨基酸α-SYN由此减弱了分子伴侣活性蛋白质结合修饰形式促进α-SYN纤维化聚集v．在PD病人和DLB病人LBs内，α-SYN通过酶促催化反应形成分子内、间交联物[14]．可溶性组织型转谷氨酰胺酶（issue transglutaminase，tTGase）Gln）与Lys之间的转酰胺α-SYN内部和（或）α-SYN分子之间，tTGase催化Gln-79或Gln-109与N端区段一些Lys-（Lys-的具体位置不清楚）之间以及Gln-79、Gln-99或Gln-109与Lys-60之间的转酰胺α-SYN借此形成了分子内、间交联物[3]．在LBD病人LBs内，α-SYN通过非酶促催化反应形成分子内、间交联物[2，8，14]．葡萄糖代谢脂质过氧化产生的高反应性醛类物质α-SYN极有可能通过上述非酶促催化反应在它的15个Lys-位点形成分子内、间交联物．蛋白质交联阻碍α-SYN形成完整的四级结构[2]．这种蛋白质化学修饰形式促进α-SYN非纤维化聚集 1 Arawaka S, Wada M, Goto S, et al. The role of G-protein-coupled receptor kinase 5 in pathogenesis of sporadic Parkinsons disease. J Neurosci, 2006, 26(36):9227-9238. 2 Breydo L, Wu JW, Uversky VN. Α-synuclein misfolding and Parkinsons disease. Biochim Biophys Acta, 2012, 1822(2): 261-285. 3 Beyer K. Alpha-synuclein structure, posttranslational modification and alternative splicing as